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    注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改原料藥的生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。

    （二）輔料質(zhì)量控制

    1.輔料選用的基本原則

    （1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；

    （2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；

    （3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。

    2.使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料

    使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議，有批準(zhǔn)文號(hào)的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號(hào)，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證。

    3.使用尚未批準(zhǔn)供注射途經(jīng)使用的輔料

    使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)。

    （1）使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。

    （2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。

    4.上市后藥品改變輔料

    注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。

    為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。

    （一）處方研究

    注射劑處方研究應(yīng)包括對(duì)處方組成（原料藥、輔料）的考察、處方設(shè)計(jì)、處方篩選及優(yōu)化、處方確定等內(nèi)容。

    1.處方組成的考察

    （1）原料藥：處方設(shè)計(jì)前應(yīng)詳細(xì)調(diào)研分析原料藥的理化性質(zhì)（如外觀色澤、pH、pKa、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況）、生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等），為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

    （2）輔料：應(yīng)調(diào)研分析擬用輔料的理化性質(zhì)與合理用量范圍，調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。對(duì)于缺乏相關(guān)研究資料的，應(yīng)進(jìn)行相容性研究。

    對(duì)輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證在所選用量下的安全性。對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明在注射途徑下的安全性。

    2.處方設(shè)計(jì)

    處方設(shè)計(jì)應(yīng)在上述對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

    3.處方篩選和優(yōu)化

    處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化，對(duì)關(guān)鍵輔料的種類和用量進(jìn)行最佳選擇�？疾煸u(píng)價(jià)指標(biāo)除應(yīng)包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒外，還應(yīng)包括穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。

    處方研究階段的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)主要通過影響因素試驗(yàn)進(jìn)行，對(duì)于給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需要通過加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察來確定。

    4.處方的確定

    通過處方篩選、質(zhì)量研究及相關(guān)穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注射劑，處方的最終確定尚需結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果，必要時(shí)需要對(duì)處方做進(jìn)一步修訂完善。

    （二）制備工藝研究

    1.制備工藝的選擇

    注射劑制備工藝應(yīng)根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點(diǎn)，在對(duì)具體劑型的常用制備工藝進(jìn)行研究分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合具體藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇適當(dāng)?shù)闹苽涔に�。若常�?guī)制備工藝不能滿足需要，需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)完善，并提供充分的試驗(yàn)依據(jù)。

    制備工藝中一般應(yīng)包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進(jìn)行除熱原處理的品種，可對(duì)原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或者先對(duì)原輔料分別進(jìn)行除熱原處理。

    2.工藝參數(shù)的確定

    基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)。研究過程中需注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。

    3.工藝的驗(yàn)證

    所選擇的制劑制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證包括工藝研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證。

    工藝研究階段的驗(yàn)證是通過對(duì)多批樣品制備過程的分析，以及對(duì)制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對(duì)工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。

    放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證主要是考察所采用的制備工藝在規(guī)�；�生產(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對(duì)其制備過程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進(jìn)行評(píng)價(jià)。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。實(shí)際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

    4.注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證

    注射劑的滅菌是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟。為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證應(yīng)符合以下原則：

    （1）大容量注射劑

    ①應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。

    ②如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。

    ③工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：

    滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定；

    熱穿透試驗(yàn)；

    微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F0≥12）滅菌工藝的，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

    （2）粉針劑

    一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。

    ①凍干粉針劑

    凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。

    常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：

    培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見表1。

    除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試，必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。

    ②無菌分裝粉針劑

    無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。

    工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。

    表1：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)

（3）小容量注射劑

    ①應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。

    ②如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。

    ③對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。

    對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。

    注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇�工藝外，還應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。

    注射劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般要求可參見《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》，并特別關(guān)注以下問題：

    1.質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定

    對(duì)于注射劑，需要重點(diǎn)關(guān)注的研究項(xiàng)目通常包括：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測(cè)定等。

    此外，粉針劑還應(yīng)檢查干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的檢查；若注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查。

    2.方法學(xué)研究

    注射劑常規(guī)項(xiàng)目通�？刹捎矛F(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問題。必要時(shí)修訂方法以適應(yīng)所研究藥品的需要，但需有相應(yīng)的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)做詳細(xì)的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)所選擇方法的可行性。

    與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法，如有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定，應(yīng)參考《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則經(jīng)過詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)所選擇方法的可行性。

    3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

    （1）項(xiàng)目的確定

    一般而言，注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異、含量（效價(jià)）測(cè)定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期�？股�素類還應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項(xiàng)目。此外，應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。

    應(yīng)特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項(xiàng)目是否全面。

    （2）限度的確定

    現(xiàn)行版藥典對(duì)注射劑的一些常規(guī)檢查項(xiàng)的限度已經(jīng)進(jìn)行了規(guī)定，可以作為參考。

    與具體品種相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目，例如有關(guān)物質(zhì)，其限度的確定需要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，具體要求可參閱《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。為保證產(chǎn)品的安全性，對(duì)于不同類型產(chǎn)品雜質(zhì)限度合理性評(píng)價(jià)的考慮如下：

    第一，對(duì)于未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑，雜質(zhì)限度的確定要基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。

    第二，對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國(guó)外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來源）的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國(guó)外上市產(chǎn)品的要求。如果達(dá)不到國(guó)外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國(guó)外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參照未在國(guó)內(nèi)外上市注射劑的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。

    第三，對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對(duì)比研究確定限度的合理性。原則上，雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時(shí)為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如增加已知雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國(guó)內(nèi)外上市注射液的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究。

    穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原/輔料的理化性質(zhì)、注射劑劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。通過不同試驗(yàn)獲得的穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)分析，確定藥品的貯藏條件、包材/容器和有效期。

    1.穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)和內(nèi)容

    注射劑穩(wěn)定性研究的樣品批次和規(guī)模、包裝和放置條件和考察時(shí)間點(diǎn)參見《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，考察項(xiàng)目通常應(yīng)包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價(jià)）測(cè)定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。

    注射劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，具體內(nèi)容參見《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。此外，對(duì)于注射液，還應(yīng)進(jìn)行凍融試驗(yàn)，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對(duì)于需要溶解后使用的注射用粉針劑，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性；對(duì)采用半透性容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±2％的條件下進(jìn)行。

    2.穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)

    （1）貯藏條件的確定

    通常應(yīng)綜合影響因素、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析并確定。

    對(duì)于仿制藥注射劑，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定。由于制備工藝的不同穩(wěn)定性狀況可能不同，但原則上仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種。如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種，不應(yīng)直接調(diào)整貯藏條件或有效期，而應(yīng)考慮通過優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質(zhì)量等提高仿制藥的穩(wěn)定性。

    （2）包材/容器的確定

    應(yīng)選取可作為注射劑包材/容器的材料，進(jìn)行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍；在此基礎(chǔ)上，根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證所采用的包裝材料和容器的合理性。需注意的是，應(yīng)在穩(wěn)定性考察過程中對(duì)部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。

    由于容器的密封性對(duì)于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，故穩(wěn)定性試驗(yàn)中應(yīng)增加容器密封性的考察。

    （3）有效期的確定

    注射劑的有效期應(yīng)以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來確定。確定的有效期應(yīng)不超過所檢測(cè)數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

    由于注射制劑通常直接、全部入血（包括主藥、輔料、雜質(zhì)等），暴露量和絕對(duì)生物利用度高，安全性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。因此在劑型選擇必要性與合理性得以滿足的前提下，其安全性評(píng)價(jià)是非臨床評(píng)價(jià)的重點(diǎn)。

    （一）未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑

    對(duì)于未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑，一般應(yīng)采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射等）進(jìn)行全面的毒理研究，包括一般藥理、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗(yàn)等，注意給藥方式與臨床擬用方式的一致性，并能反映該藥物臨床給藥方式下的安全性。建議在進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。

    （二）由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物

    由口服等其他給藥途徑改為注射給藥時(shí)，由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。因此在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)不同給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)特征的變化情況，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑比較的毒理試驗(yàn)（包括毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）。在試驗(yàn)過程中注意考察是否產(chǎn)生了新的毒性靶器官、毒性反應(yīng)的程度是否增加、是否可恢復(fù)及其與給藥劑量或暴露量的關(guān)系。

    （三）與雜質(zhì)相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)

    未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑的毒理研究樣品所包含雜質(zhì)的種類與含量應(yīng)不少（低）于臨床試驗(yàn)樣品或上市產(chǎn)品，研究中應(yīng)注意考察與雜質(zhì)相關(guān)的毒性反應(yīng)，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上可能存在的差異、臨床試驗(yàn)樣本量的限制，致使在新藥申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)可能仍然有限，據(jù)此制訂的雜質(zhì)限度可能仍不能完全保證產(chǎn)品的安全性，因此應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如可能與雜質(zhì)有關(guān)，應(yīng)設(shè)法降低雜質(zhì)含量，或針對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行更深入的毒理研究。

    對(duì)于仿制國(guó)外或國(guó)內(nèi)已上市品種、或改劑型的注射制劑，如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性已知，則研制產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和含量應(yīng)不多（高）于上市產(chǎn)品；如雜質(zhì)種類和數(shù)量多（高）于上市產(chǎn)品，則應(yīng)首先考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi)。如仍不能達(dá)到要求，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，結(jié)合雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相關(guān)試驗(yàn)（如采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行的毒理研究）和/或文獻(xiàn)資料，作為雜質(zhì)限度確定的依據(jù)。如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性未知，則應(yīng)按未在國(guó)內(nèi)外上市藥物的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)安全性研究。

    如果缺乏已上市品種所含雜質(zhì)情況的具體數(shù)據(jù)，不能確定雜質(zhì)的種類和含量與已上市品種是否一致時(shí)，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，對(duì)于安全性擔(dān)憂較大者，采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行相關(guān)的毒理研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。

    （四）特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)

    某些特殊注射制劑（脂質(zhì)體、微球、微乳等）的制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變化。因此在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)研究結(jié)果確定如何開展進(jìn)一步的毒理研究。

    （五）注射劑輔料的安全性評(píng)價(jià)

    注射劑輔料的安全性應(yīng)有試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)資料支持。對(duì)于新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取輔料本身的安全性信息。

    （六）注射給藥特殊安全性試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)

    注射給藥特殊安全性試驗(yàn)包括血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗(yàn)。在進(jìn)行相關(guān)研究和評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時(shí)注意給藥次數(shù)、容積、速度等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，應(yīng)重視刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué)檢查和過敏試驗(yàn)陽性對(duì)照組的試驗(yàn)結(jié)果。

    當(dāng)注射給藥特殊安全性試驗(yàn)中的受試藥物出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，建議采用已上市的同類藥物作為對(duì)照，進(jìn)一步進(jìn)行對(duì)比研究，根據(jù)對(duì)比研究的結(jié)果和已上市藥物的臨床應(yīng)用情況，分析和判斷其陽性結(jié)果的臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受性。

    注射劑的臨床研究應(yīng)符合現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》等法規(guī)文件的基本要求。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)認(rèn)真分析藥物背景信息（如國(guó)內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息），明確臨床研究的目的，并根據(jù)研究目的決定后續(xù)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和實(shí)施過程等。

    （一）未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑

    應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的上市前臨床試驗(yàn)（包括Ⅰ～Ⅲ期），以獲取充分的安全性、有效性信息，評(píng)估其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/利益比。

    對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的藥物（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應(yīng)當(dāng)關(guān)注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)比較研究、適應(yīng)癥定位、劑量和給藥方案的探索、安全性等。

    與其他新藥的臨床研究規(guī)律相同，未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑的臨床研究應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)特點(diǎn)：①目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要根據(jù)研究目的制定詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃，通過一系列逐步推進(jìn)以及相互關(guān)聯(lián)的臨床研究達(dá)到產(chǎn)品開發(fā)的目的。②探索性：此類藥物由于沒有上市的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，對(duì)于適應(yīng)癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進(jìn)行仔細(xì)的探索。③系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究是一個(gè)有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。④共性與個(gè)性的統(tǒng)一：在系統(tǒng)的臨床研究中，既要遵循共同的技術(shù)要求和管理要求，又可以根據(jù)藥物的具體特點(diǎn)采用更加靈活的研究手段，最大程度地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)和獲得最大的研究效率。

    （二）國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑

    1.國(guó)外已上市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

    此類藥品臨床研究的主要目的在于驗(yàn)證中國(guó)人使用該藥物的安全性、有效性是否與國(guó)外獲取的信息一致，其已在國(guó)外獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥和用法用量等是否仍然適用于中國(guó)人。

    應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，在綜合分析臨床前研究結(jié)果、國(guó)外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設(shè)計(jì)。一般應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和必要的臨床試驗(yàn)。

    2.國(guó)外已上市，但無系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

    此類藥品應(yīng)根據(jù)國(guó)外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的信息）的多寡和認(rèn)知程度，以及藥物種族差異的考慮，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)決定具體的試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì)。

    在完全不能獲取國(guó)外的任何臨床信息的情況下，應(yīng)按照未在國(guó)內(nèi)外上市藥物的臨床研究思路和策略進(jìn)行臨床試驗(yàn)，全面系統(tǒng)地探索其在中國(guó)人應(yīng)用的安全有效性。

    （三）國(guó)內(nèi)已上市的注射劑

    1.國(guó)內(nèi)已上市，且可獲得系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

    此類藥品的臨床研究應(yīng)根據(jù)已有的臨床信息，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)等情況而確定。

    基于以下前提：①與上市產(chǎn)品適應(yīng)癥、用法用量一致，且上市產(chǎn)品的安全有效性已經(jīng)得到了充分的驗(yàn)證和認(rèn)可；②含有與上市產(chǎn)品相同的活性成份（主藥量相同），臨床給藥濃度一致；③處方合理，輔料不會(huì)帶來安全性的隱患，制劑因素也不會(huì)影響藥物的體內(nèi)行為；④對(duì)影響產(chǎn)品的安全性因素（例如雜質(zhì)的種類與數(shù)量）進(jìn)行了充分評(píng)估，不存在安全性的隱患。只需通過藥學(xué)控制即可達(dá)到與上市產(chǎn)品具有相同的安全有效性，一般可以免臨床研究。

    如以上任何一個(gè)條件不能確定符合相應(yīng)要求，應(yīng)視具體情況進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)。

    2.國(guó)內(nèi)已上市，但未能獲得系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

    此類藥品應(yīng)視具體情況（可借鑒已有的、不涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的臨床研究和上市使用信息），決定具體的試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證其安全有效性。

    如果藥物已有較為廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，不良反應(yīng)的發(fā)生情況可以接受，臨床研究重點(diǎn)關(guān)注其有效性的驗(yàn)證。如果藥物的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為薄弱，對(duì)其安全性的評(píng)價(jià)也缺乏充分的信息，應(yīng)參照未在國(guó)內(nèi)外上市藥物的臨床研究的一般原則，結(jié)合現(xiàn)有的臨床研究和應(yīng)用信息，對(duì)其安全有效性進(jìn)行系統(tǒng)研究和評(píng)價(jià)。

    （四）特殊注射劑

    特殊注射劑是指制劑因素可能影響藥物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為的制劑，例如脂質(zhì)體、微球、微乳等。

    1.國(guó)內(nèi)未上市的特殊注射劑

    因特殊的注射劑可能導(dǎo)致體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為較普通劑型發(fā)生重大改變，此類藥品無論國(guó)外上市與否，一般應(yīng)按照未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以充分評(píng)價(jià)其安全有效性。

    如國(guó)內(nèi)已有普通注射劑上市，應(yīng)關(guān)注二者在藥代動(dòng)力學(xué)、耐受性等方面的差別，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究評(píng)價(jià)特殊注射劑的安全有效性。

    2.國(guó)內(nèi)已上市的特殊注射劑

    一般認(rèn)為，特殊的注射劑需通過規(guī)范的工藝過程和方法進(jìn)行產(chǎn)品的質(zhì)量控制。因此，盡管國(guó)內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市，此類品種也應(yīng)結(jié)合其臨床前研究基礎(chǔ)以及上市產(chǎn)品的安全有效性信息，需要進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效和安全性。

    此類藥品首先應(yīng)進(jìn)行與上市產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)比較研究，如二者藥代動(dòng)力學(xué)行為基本一致，可僅進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)以確證其療效和安全性；反之則應(yīng)按照未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    對(duì)于仿制的注射劑，已上市產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量控制信息是研究與評(píng)價(jià)的重要基礎(chǔ)，上述信息的充分與否決定了該類注射液研究工作的深度和廣度。

    （一）可獲得已上市產(chǎn)品系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

    在保證仿制產(chǎn)品質(zhì)量不低于已上市產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，可以橋接已上市產(chǎn)品的臨床研究和應(yīng)用信息對(duì)仿制產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，仿制產(chǎn)品的研究和評(píng)價(jià)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注和已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比、完善質(zhì)量控制要求方面。

    1.關(guān)注規(guī)格的選擇

    仿制產(chǎn)品的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致，同時(shí)還應(yīng)根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。

    2.加強(qiáng)原料藥、輔料質(zhì)量的控制

    原料藥、輔料的使用原則及質(zhì)量控制要求參見本技術(shù)要求的第三部分。

    3.關(guān)注處方及制備工藝與已上市產(chǎn)品的異同

    如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，并且原料藥質(zhì)量、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致，在已驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致的前提下，一般可不要求進(jìn)行臨床研究。

    如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致，但原料藥質(zhì)量一致，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，其用量也在常規(guī)用量范圍內(nèi)，制劑工藝為常規(guī)工藝，一般認(rèn)為對(duì)研制產(chǎn)品安全性影響較少。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用，需進(jìn)行相應(yīng)的非臨床安全性研究，主要包括動(dòng)物的全身過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)及局部刺激試驗(yàn)等。如果研制產(chǎn)品使用的輔料為非注射制劑常用的輔料，或其用量超過常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗(yàn)證處方工藝對(duì)產(chǎn)品安全性的影響，需先進(jìn)行非臨床安全性研究，再進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究。

    特別需要注意的是，對(duì)于仿制產(chǎn)品的處方、制備工藝、工藝穩(wěn)定性、以及滅菌工藝的驗(yàn)證等技術(shù)要求應(yīng)符合當(dāng)前的認(rèn)知和一般原則，不宜簡(jiǎn)單地和已上市產(chǎn)品進(jìn)行類比。如果根據(jù)目前的認(rèn)知，已上市產(chǎn)品的處方工藝等存在尚需改進(jìn)完善之處，在確定其仿制價(jià)值的基礎(chǔ)上，仿制該產(chǎn)品時(shí)應(yīng)通過充分的研究予以完善。

    4.重視質(zhì)量對(duì)比研究，完善質(zhì)量控制方法

    仿制藥的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則可以參考《化學(xué)藥品仿制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并注意以下問題：

    （1）質(zhì)量對(duì)比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，同時(shí)，通過質(zhì)量對(duì)比研究，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品完善質(zhì)量控制的方法提供依據(jù)。

    對(duì)于注射劑，雜質(zhì)研究是質(zhì)量對(duì)比研究的重要內(nèi)容。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)；如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值，雜質(zhì)種類也不得增加，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。如果難以獲取上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，同時(shí)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)尚需完善，則仿制產(chǎn)品質(zhì)量研究應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求，參照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行相關(guān)研究。

    （2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求的一般原則，并要注意分析質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的完善程度、研制產(chǎn)品的特點(diǎn)等。

    要注意在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量提高的要求，不斷完善檢測(cè)項(xiàng)目、優(yōu)化檢測(cè)方法、嚴(yán)格限度要求，更好地控制批間和有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，以更好地保證產(chǎn)品的安全性、有效性。例如，靜脈注射制劑，如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收入有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查的，一般應(yīng)增訂；國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的有關(guān)物質(zhì)檢查方法專屬性、靈敏度不夠的，應(yīng)進(jìn)行研究?jī)?yōu)化。

    5.穩(wěn)定性研究

    對(duì)于仿制的注射劑，其穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件，或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等。

    同時(shí)需要注意：（1）一般情況下，不能僅依據(jù)三批樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果即刪減質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)項(xiàng)目，例如不能依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化，即在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不訂入有關(guān)物質(zhì)檢查。（2）也不能僅依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果來放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一些項(xiàng)目的限度要求。（3）有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果確定，一般情況下有效期不能超過長(zhǎng)期留樣的時(shí)間。

    6.臨床前安全性研究和臨床研究的要求

    由于注射給藥特殊安全性試驗(yàn)和具體品種相關(guān)，一般情況下均應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)研究。

    對(duì)于其他臨床前安全性研究和臨床研究的要求，應(yīng)視藥學(xué)研究的結(jié)果確定。

    （二）無法獲得已上市產(chǎn)品系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

    當(dāng)無法獲得已上市產(chǎn)品系統(tǒng)的臨床研究和應(yīng)用信息作為仿制產(chǎn)品安全性、有效性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)時(shí)，應(yīng)按照新藥研發(fā)的思路對(duì)仿制產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量控制、安全性和有效性研究。

    1.如果上市產(chǎn)品已在國(guó)內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)信息較為完整，不良反應(yīng)可以接受，在仿制時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)有效性的驗(yàn)證、和已上市產(chǎn)品安全性指標(biāo)的質(zhì)量對(duì)比、完善質(zhì)量控制要求等方面。在完善藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性，并根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步完善使用說明書。

    2.如果已上市產(chǎn)品未在國(guó)內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用，或未進(jìn)行良好的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，對(duì)其安全性信息掌握較少，在仿制時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究，以對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上建立可靠的質(zhì)量控制體系，并完善說明書。

    3.如果國(guó)外有相同產(chǎn)品上市，對(duì)其技術(shù)要求可以參照國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)尚未上市類藥品的技術(shù)要求。

    （三）特殊注射劑

    由于此類注射制劑質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可導(dǎo)致活性成分的形態(tài)、粒徑大小、分布等差異，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異，即使已上市產(chǎn)品有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息，也需要進(jìn)行臨床研究以驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)上的一致性。

    藥品說明書是包含藥學(xué)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等有關(guān)藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論等信息，用以指導(dǎo)安全、正確、合理使用藥品的技術(shù)性文件。撰寫及修訂說明書和包裝標(biāo)簽時(shí)，在符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定（如：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號(hào)《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》）的基礎(chǔ)上，需要高度關(guān)注說明書信息的來源，科學(xué)、合理地采集相關(guān)信息。

    第一，對(duì)于國(guó)內(nèi)外均沒有上市的藥物，其說明書應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)、規(guī)范的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫。說明書中所采集的信息不能超出已完成的試驗(yàn)范圍，尤其是適應(yīng)癥和用法用量，和安全性相關(guān)的信息應(yīng)盡可能全面。

    第二，對(duì)于由其他途徑給藥改為注射途徑給藥的創(chuàng)新制劑，其說明書主要應(yīng)根據(jù)注射劑自身的系統(tǒng)、規(guī)范的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫。適應(yīng)癥和用法用量不能超出注射劑已完成的試驗(yàn)范圍，但和安全性相關(guān)的項(xiàng)目應(yīng)注意收入原劑型的相關(guān)信息。

    第三，對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)外已有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息，其說明書主要參考國(guó)外上市（醫(yī)生用）說明書，并結(jié)合國(guó)內(nèi)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)所獲取的信息撰寫，需要注意適應(yīng)癥和用法用量一般不能超出國(guó)內(nèi)已完成的試驗(yàn)范圍。

    第四，對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)外沒有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息，其說明書應(yīng)主要根據(jù)國(guó)內(nèi)進(jìn)行的系統(tǒng)、規(guī)范的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫，但應(yīng)注意收入國(guó)外產(chǎn)品的相關(guān)安全性信息。

    第五，對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)內(nèi)有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息，其說明書主要參照國(guó)內(nèi)上市最新版說明書撰寫。需要進(jìn)行臨床研究的品種，還要結(jié)合自身臨床試驗(yàn)所獲取的信息進(jìn)行完善。

    第六、對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)內(nèi)缺乏系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息，其說明書應(yīng)主要根據(jù)研制產(chǎn)品自身進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫，尤其是適應(yīng)癥和用法用量，但應(yīng)注意收入國(guó)內(nèi)同品種已有的臨床安全性信息。

   

附件2：

    多組分生化藥是指原材料來源于人、動(dòng)物的組織或者體液，或者通過發(fā)酵而來的非單一成分的藥品。大多數(shù)該類產(chǎn)品的組成成分不完全明確，按照化學(xué)藥品的質(zhì)控方式很難控制其質(zhì)量；并且動(dòng)物來源、工藝條件的細(xì)小變化均有可能導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，而這些質(zhì)量上的變化較難通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加以控制，從而可能會(huì)引發(fā)不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)。另外，部分已上市生化藥的安全性和有效性尚不完全確切。因此，對(duì)多組分生化藥注射劑，除考慮與普通化學(xué)藥注射劑相同的問題之外，還應(yīng)結(jié)合其特點(diǎn)進(jìn)行研究。

    目前已有的多組分生化藥均按化學(xué)藥品管理，技術(shù)要求也基本與化學(xué)藥品一致，但基于前述原因，現(xiàn)行化學(xué)藥品的技術(shù)要求并未涵蓋生化藥在控制人畜共患病毒的傳播、終產(chǎn)品的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全性有效性方面的要求。因此，在參考生物制品的技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，并結(jié)合生化藥審評(píng)中的實(shí)踐起草了以下針對(duì)多組分生化藥注射劑的技術(shù)要求。

    按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，新申報(bào)的多組分生化藥（包括注冊(cè)分類1和3）均已按照生物制品進(jìn)行管理，故以下技術(shù)要求主要針對(duì)按照化學(xué)藥品管理的注冊(cè)分類2、5和6的多組分生化藥注射劑。

    劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性，此外，還要考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性等因素。規(guī)格則是根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度設(shè)定，同時(shí)隨著臨床進(jìn)一步的研究結(jié)果進(jìn)行必要的調(diào)整。

    多組分生化藥注射劑劑型的選擇和規(guī)格的設(shè)定同樣遵循上述原則，基本要求如下：

    1.劑型的合理性

    注射劑多數(shù)為靜脈給藥直接進(jìn)入人體，其質(zhì)量問題將導(dǎo)致嚴(yán)重的安全性后果，且多組分生化藥物源自生物體，具有生物多樣性和來源不確定性的特點(diǎn)，其組成與工藝密切相關(guān)，嚴(yán)格意義上，工藝不同將導(dǎo)致藥物的成分或比例不同，而上述不同難以用檢測(cè)方法檢出，故無論從質(zhì)量控制還是無菌保證方面均較化學(xué)藥品更困難，在開發(fā)多組分生化藥注射劑時(shí)更應(yīng)慎重考慮。

    注射劑通常包括大容量注射劑、粉針劑及小容量注射劑三種，多組分生化藥注射劑應(yīng)重點(diǎn)考慮無菌保證和質(zhì)量穩(wěn)定可控等，在研發(fā)過程中應(yīng)遵循如下原則：

    （1）如主要成分在水溶液中穩(wěn)定性良好，同時(shí)可耐受濕熱滅菌，則適于開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑。其采用的滅菌條件的無菌保證值應(yīng)在6以上；對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)應(yīng)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制。如主要成分在水溶液中穩(wěn)定，只是不能耐受常規(guī)的濕熱滅菌工藝，則不宜開發(fā)成大容量注射劑；如為臨床必需的治療用藥品，則可開發(fā)成小容量注射劑，并須采用嚴(yán)格的無菌生產(chǎn)工藝，其無菌保證值應(yīng)與粉針劑相當(dāng)。小容量注射劑同樣應(yīng)對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制。

    （2）如主要成分在水溶液中不穩(wěn)定，則不宜開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑，可以開發(fā)成粉針劑。粉針劑因不適于終端濕熱滅菌，其無菌保證值低于濕熱滅菌，通常為3。因此認(rèn)為粉針劑的無菌保證水平不及采用濕熱滅菌的小容量注射劑和大容量注射劑。粉針劑同樣應(yīng)對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制。

    （3）對(duì)于由其他給藥途徑改為注射劑的品種，在充分分析開發(fā)注射劑必要性的基礎(chǔ)上，還應(yīng)與現(xiàn)有劑型進(jìn)行安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定可控性方面的比較分析，尤其要對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)，在數(shù)量和種類上與原劑型比較是否無明顯增加，明確所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，并對(duì)改變后的劑型進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究、藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)。

    （4）如果改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換），應(yīng)有支持其變更的充分的試驗(yàn)依據(jù)，證明變更后的劑型在安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定可控性方面更具優(yōu)勢(shì)。但鑒于多組分生化藥劑型變更后產(chǎn)品的質(zhì)量可能發(fā)生變化，故應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究、藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)。

    2.規(guī)格的合理性

    應(yīng)根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度設(shè)定制劑的規(guī)格。多組分生化藥規(guī)格的設(shè)定，除遵循“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求”中的一般原則外，還要重點(diǎn)關(guān)注不同規(guī)格產(chǎn)品中的主要成分的種類和比例應(yīng)保持一致，并盡量以活性成分的量計(jì)算規(guī)格。

    多組分生化藥的組成、質(zhì)量與原材料和制備工藝密切相關(guān)，同時(shí)生化藥在控制人畜共患病傳播方面有其特殊和嚴(yán)格的要求，僅靠成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能全面控制此類產(chǎn)品的質(zhì)量，必須要結(jié)合起始原料和工藝過程的控制才能較有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保證質(zhì)量的一致性。因此起始原料的質(zhì)量要求、工藝過程、原液（或原料藥）的質(zhì)量控制均屬于質(zhì)量控制的一部分，應(yīng)將原材料控制、工藝過程控制和原液（或原料藥）的質(zhì)量控制作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分納入質(zhì)量控制體系，以盡可能控制起始原料、制備工藝對(duì)終產(chǎn)品的組成和含量的影響，實(shí)現(xiàn)全過程控制。

    鑒于多組分生化藥注射劑的上述特殊性，其研究工作的總體思路應(yīng)該是：通過全面的質(zhì)量對(duì)比研究，從源頭開始進(jìn)行全程的嚴(yán)格控制，以證明并保證申報(bào)的產(chǎn)品與原劑型或被仿制產(chǎn)品（簡(jiǎn)稱“已上市相關(guān)品種”，下同）的組成與含量是完全一致且可控的。

    1.原材料的控制

    （1）動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境的要求

    動(dòng)物的飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）對(duì)某些生化藥品的有效組分和含量等可能有較大的影響；同時(shí)，飼養(yǎng)環(huán)境相對(duì)固定也可能在一定程度上保證動(dòng)物健康狀況的一致性。因此，可以考慮參考生物制品的要求進(jìn)行定點(diǎn)飼養(yǎng)。

    （2）動(dòng)物來源的原材料

    對(duì)于來源于動(dòng)物器官或組織的多組分生化藥注射劑，由于原材料來源復(fù)雜，動(dòng)物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境、年齡、采集時(shí)間、采集方法等對(duì)其有效成分的含量和比例可能會(huì)產(chǎn)生較大的影響。因此，需明確動(dòng)物來源，且應(yīng)為經(jīng)檢疫合格的健康動(dòng)物；對(duì)提取所用的動(dòng)物種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等制訂相應(yīng)的要求；制訂原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)動(dòng)物可能攜帶的人畜共患病病原體情況制訂相應(yīng)的檢疫要求，規(guī)定詳細(xì)的檢疫方法。

    （3）牛源性原材料

    為防止牛海綿狀腦病通過用藥途徑的傳播，根據(jù)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)牛源性及其相關(guān)藥品監(jiān)督管理的公告》（國(guó)藥監(jiān)注〔2002〕238號(hào)）的有關(guān)規(guī)定，生化藥應(yīng)盡量避免使用牛源性原材料，不得使用取自于高危險(xiǎn)性的牛組織的牛源性材料，如牛腦、脊髓、眼睛、扁桃體、淋巴結(jié)、腎上腺、回腸、近端結(jié)腸、遠(yuǎn)端結(jié)腸、脾臟、硬腦脊髓膜、松果體、腦脊液、垂體、胎盤等。

    （4）來源于人類體液的原材料

    對(duì)于來源于人類體液（如尿液等）的多組分生化藥注射劑，要明確目標(biāo)人群的入選標(biāo)準(zhǔn)（包括健康狀況的檢查標(biāo)準(zhǔn)），明確人類體液的收集方法和要求，制定嚴(yán)格的質(zhì)控方法和標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)體液中含有的病原微生物進(jìn)行嚴(yán)格控制。

    （5）其它

    由于多組分生化藥的工藝對(duì)質(zhì)量控制的極端重要性，需要直接從源頭開始，全程對(duì)質(zhì)量與工藝進(jìn)行控制，以保證生化藥制劑的質(zhì)量。如采用已批準(zhǔn)上市的生化藥原料藥，則該原料藥也應(yīng)符合本文中所提出的技術(shù)要求，否則，應(yīng)從源頭開始自行生產(chǎn)�；�于同樣的原因，不得采用外購的中間體（包括濃縮液等）制備生化藥注射劑。

    2.提取純化工藝

    生化藥的提取工藝與其組分、組成密切相關(guān)，需注意對(duì)制備工藝進(jìn)行充分的研究。

    （1）工藝依據(jù)

    對(duì)于按化學(xué)藥品管理的多組分生化藥，如果有相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)上市，則需提供提取工藝選擇的詳細(xì)依據(jù)，說明申報(bào)工藝與文獻(xiàn)及已上市相關(guān)品種提取工藝的差異及原因。同時(shí)，應(yīng)與已上市的相關(guān)生化藥組分進(jìn)行全面比較和研究，提供詳細(xì)的研究資料，以說明本品的組分、組成和相關(guān)的生化藥等同或一致,注意對(duì)每一類別有效組分和每一類有效組分中的各組分進(jìn)行比較，選擇多種分析方法或手段進(jìn)行研究。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，闡述制備工藝的合理性。

    （2）工藝研究和工藝驗(yàn)證

    需對(duì)制備工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究，包括粉碎、提取、純化、病毒滅活、滅菌等各環(huán)節(jié)，明確工藝過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、控制方法和工藝參數(shù)，并進(jìn)行充分的驗(yàn)證，確定重要工藝參數(shù)范圍。研究中應(yīng)選擇能夠全面反映產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)，如活性組分的含量、活性（活力）、活性組份的收率等，必要時(shí)應(yīng)通過與已上市相關(guān)生化藥組分的比較研究確定制備工藝和工藝參數(shù)。

    需對(duì)工藝穩(wěn)定性進(jìn)行研究，考察在該制備工藝下中間體質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、活性（活力）、活性組份的收率等，以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。

    （3）中間體的質(zhì)控

    對(duì)提取純化工藝所得的中間體需制訂嚴(yán)格的質(zhì)控方法，并作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分。

    （4）其它

    提取、純化工藝對(duì)多組分生化藥注射劑的質(zhì)量及安全性具有重要意義，因此如申請(qǐng)變更工藝，應(yīng)先進(jìn)行全面而詳細(xì)的藥學(xué)研究，并根據(jù)藥學(xué)研究的結(jié)果考慮進(jìn)行藥理毒理、臨床研究，以保證工藝變更前后產(chǎn)品的等同或一致。

    3.制劑處方及制備工藝研究

    多組分生化藥注射劑處方及制劑工藝的研究項(xiàng)目和研究思路總體可以參照常規(guī)化學(xué)藥進(jìn)行。對(duì)于生化藥物而言，處方及工藝研究的重點(diǎn)在于保證藥物在生產(chǎn)、貯藏、運(yùn)輸和臨床使用過程中的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性。

    （1）制劑處方工藝與穩(wěn)定性

    一般而言，多組分生化注射劑多含肽類、蛋白質(zhì)、多糖等物質(zhì)，這類物質(zhì)在溶液中或高濕條件下降解或聚合的速度較干燥條件下更快。研究中應(yīng)詳細(xì)了解外界條件(如pH、溫度、光照、氧濃度等)對(duì)生化藥物穩(wěn)定性的影響，選擇適宜的輔料提高制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性。由于多組分生化注射劑組分復(fù)雜，處方設(shè)計(jì)中需注意避免藥物和輔料的不良相互作用，處方篩選除一般研究項(xiàng)目外，還需考察藥物活性的改變。制劑生產(chǎn)過程可能會(huì)對(duì)某些生化藥物穩(wěn)定性和制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，這些因素包括pH、熱處理環(huán)節(jié)、凍干環(huán)節(jié)、剪切力和壓力等，需注意進(jìn)行詳細(xì)的研究。此外，還需對(duì)制劑工藝的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，考察在該工藝下藥品質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、活性（活力）、產(chǎn)品收率等。

    總之，這類制劑的處方和工藝研究需充分考慮生化藥品的有關(guān)特性。

    （2）滅菌工藝

    滅菌工藝的選擇和驗(yàn)證研究是多組分生化藥注射劑處方工藝研究的重要內(nèi)容，研究的基本方法和思路可參照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求”進(jìn)行，應(yīng)提供滅菌工藝的詳細(xì)驗(yàn)證資料。需要注意的是，由于生化藥的特殊性，需關(guān)注滅菌處理對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量/療效以及產(chǎn)品安全性的影響。

    （3）輔料

    對(duì)輔料的要求可參照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求”進(jìn)行。

    生化藥的原材料由于來源于不同的動(dòng)物組織或者體液，為保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比較溫和的生產(chǎn)工藝和提取制備條件，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活/去除，給用藥人群帶來感染的風(fēng)險(xiǎn)性。因此，必須確立在生產(chǎn)工藝中包含能夠有效滅活/去除病毒的特定工藝步驟，并驗(yàn)證其滅活/去除病毒的效能，提供病毒滅活/去除有效性驗(yàn)證資料。以保證制品的病毒安全性。

    1.來源動(dòng)物

    應(yīng)保證來源動(dòng)物的健康符合家畜檢驗(yàn)檢疫的要求，不攜帶人畜共患性疾病病原體。對(duì)于監(jiān)測(cè)和檢疫的病原微生物具體種類和方法，申報(bào)單位應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)中實(shí)際采用的動(dòng)物種類，在調(diào)研病原微生物的性質(zhì)和對(duì)于人類的致病性基礎(chǔ)上，研究確定相關(guān)要求，并提供來源依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)。

    2.生物組織原材料

    應(yīng)根據(jù)以上調(diào)研結(jié)果，采用敏感方法檢測(cè)生物組織原材料中的病原微生物。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)排除組織中污染有人畜共患性疾病病原體和能夠感染人類細(xì)胞的病毒。

    3.有效工藝步驟

    包括但不限于以下方法：

    （1）巴斯德消毒法（60℃10小時(shí)）

    （2）低PH孵放法（PH3.8±0.2，24±1℃，21天）

    （3）干熱滅活法（80℃72小時(shí)，100℃30分鐘）

    （4）有機(jī)溶劑處理法（S/D滅活法，1%TritonX100＋0.3%TNBP4小時(shí)以上，或者1%Tween80＋0.3%TNBP24℃6小時(shí)以上）

    （5）膜過濾法（50nm或者20nm納米膜，如DV50或者DV20）

    以上方法應(yīng)用于具體制品時(shí)，應(yīng)針對(duì)潛在污染病毒的特點(diǎn)進(jìn)行選擇和組合，并結(jié)合品種的實(shí)際工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證。

    生產(chǎn)工藝中至少應(yīng)包含從機(jī)制上可以互補(bǔ)的兩種有效工藝步驟。如巴斯德消毒法與低PH孵放法，S/D法和干熱法等聯(lián)合步驟；如采用納米膜過濾法，可以將其作為有效工藝步驟之一，但不能單獨(dú)使用，應(yīng)將其與其他滅活工藝步驟聯(lián)合，如巴斯德消毒法與膜過濾法，低PH孵放法與膜過濾方法等；如果現(xiàn)有工藝中沒有特定有效步驟，或者達(dá)不到有效性基本要求，應(yīng)根據(jù)具體品種的理化特性及中間制品對(duì)于工藝步驟的耐受性，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下增加有效工藝步驟或者調(diào)整現(xiàn)有步驟的工藝條件。

    詳細(xì)解釋參見藥監(jiān)局《關(guān)于印發(fā)<血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則〉的通知》（國(guó)藥監(jiān)注〔2002〕160號(hào)）。

    4.驗(yàn)證設(shè)計(jì)和分析

    （1）指示病毒的選擇

    指示病毒的選擇應(yīng)根據(jù)具體品種的組織原材料來源動(dòng)物及其相關(guān)病毒選擇，通常應(yīng)選擇對(duì)于理化因素耐受性強(qiáng)或者病毒粒徑小的有一定代表性的指示病毒，包括脂包膜和非脂包膜病毒。但不宜選擇對(duì)于人類具有嚴(yán)重致病性、易傳染和播散的烈性病毒。詳細(xì)解釋參見藥審中心公布的《生物組織提取制品和真核細(xì)胞表達(dá)制品的病毒安全性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)一般原則》。

    （2）驗(yàn)證方法和評(píng)價(jià)

    通常采用與實(shí)際生產(chǎn)工藝最接近（適當(dāng)縮�。┑哪�擬工藝條件以驗(yàn)證滅活/去除病毒的效能，在未經(jīng)處理的中間品或者原液中加入一定量的感染性活病毒，經(jīng)過滅活/去除工藝步驟處理后，計(jì)算病毒感染量下降的程度，并結(jié)合病毒滅活/去除動(dòng)力學(xué)資料評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝的特定步驟是否確實(shí)有效，通常以能夠滅活/去除4Log以上病毒濃度量作為有效工藝步驟，工藝滅活/去除的累積病毒量應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)超過相當(dāng)于一個(gè)劑量的原液中可能含有的潛在污染病毒量（該潛在污染病毒量是指實(shí)際生產(chǎn)中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)的最壞情況）。另外，還應(yīng)評(píng)價(jià)滅活/去除條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

    經(jīng)過驗(yàn)證有效的工藝步驟其工藝參數(shù)（溫度、時(shí)間、膜型號(hào)和規(guī)格、滅活劑種類和濃度等）和產(chǎn)品驗(yàn)證時(shí)的其它條件（溶液的pH、離子濃度、蛋白濃度、保護(hù)劑種類和濃度等）在實(shí)際生產(chǎn)過程中不得再改變，必需維持在驗(yàn)證時(shí)確定的許可范圍內(nèi)。如果超出原限定的范圍，需要重新進(jìn)行驗(yàn)證。

    除遵循化學(xué)藥物質(zhì)量研究的有關(guān)指導(dǎo)原則外，多組分生化藥物質(zhì)量研究應(yīng)緊密結(jié)合工藝和生化藥的特點(diǎn)，充分考慮產(chǎn)品安全性，進(jìn)行全面的質(zhì)量研究。

    1.質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    （1）質(zhì)量研究項(xiàng)目

    質(zhì)量研究一般分為性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定或效價(jià)測(cè)定等幾方面。多組分生化藥物的質(zhì)量研究項(xiàng)目應(yīng)全面，盡量對(duì)各組成成分進(jìn)行定性與定量研究。

    多組分生化藥物可能包含的組分種類較多，如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白質(zhì)、酶及輔酶、多糖、激素、生長(zhǎng)因子、脂質(zhì)、核酸及其降解產(chǎn)物等，鑒別項(xiàng)目應(yīng)盡可能對(duì)所含組分進(jìn)行特征性鑒別，如果組成過于復(fù)雜，應(yīng)至少明確所含的起藥效的主要成分。

    檢查項(xiàng)目的設(shè)置隨不同制劑會(huì)有差別。重點(diǎn)關(guān)注安全性指標(biāo)和雜質(zhì)。由于原材料為生物來源，成品中含有各種生化物質(zhì)，為保證注射給藥的安全，一般須進(jìn)行過敏物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性等檢查。由于不同動(dòng)物的敏感度不同，異常毒性試驗(yàn)應(yīng)選取小鼠和豚鼠兩種動(dòng)物進(jìn)行。

    多組分生化藥組成復(fù)雜，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的相對(duì)均一，應(yīng)研究采用合適的分析方法控制產(chǎn)品的主要成份。例如對(duì)于多肽類藥物，可采用指紋圖譜的方法控制各多肽的種類及與主成分的相對(duì)含量。同時(shí)為保證藥品安全，應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行深入的研究，保證其類別不多于已上市產(chǎn)品，含量限度不高于已上市產(chǎn)品。例如，終產(chǎn)品為糖類，則一般應(yīng)對(duì)其中含有的脂類、蛋白、核酸等進(jìn)行檢查和控制。其他的檢查項(xiàng)目需充分考慮到產(chǎn)品的不同特點(diǎn)進(jìn)行，如產(chǎn)品為不同分子量所組成的聚合物，則應(yīng)進(jìn)行分子量及分子量分布檢查。制備工藝中如使用有機(jī)溶劑，則應(yīng)注意對(duì)有機(jī)溶劑殘留量的檢查。

    含量測(cè)定應(yīng)涵蓋起藥效的主要組分。如終產(chǎn)品具有生物活性，則應(yīng)建立起生物活性測(cè)定方法，測(cè)定指標(biāo)應(yīng)跟藥物的治療作用密切相關(guān)，對(duì)于有多種治療作用的生化藥，應(yīng)建立起不同的生物活性測(cè)定方法。

    （2）分析方法

    分析方法的選擇和驗(yàn)證可參照化學(xué)藥品及生物制品的有關(guān)指導(dǎo)原則，重點(diǎn)關(guān)注方法的專屬性、靈敏性、耐用性。

    常規(guī)項(xiàng)目通常可采用現(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值、澄清度與顏色、干燥失重、水分、分子量及分布、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原、無菌、異常毒性、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬、含量均勻度等。但由于生化藥組成復(fù)雜，對(duì)測(cè)定方法可能有干擾，應(yīng)注意藥典方法是否適用，必要時(shí)進(jìn)行修訂。

    當(dāng)常規(guī)化學(xué)測(cè)定方法較難建立時(shí)，可使用符合要求的生化測(cè)定方法和技術(shù)，如酶法、免疫法等。必要時(shí)，還需建立特定的生物測(cè)定方法，用于活性測(cè)定和毒性測(cè)定。

    （3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    由于多組分生化藥物組分復(fù)雜，必須結(jié)合起始原料和工藝過程的控制，才能較有效地控制質(zhì)量，保證質(zhì)量一致性。可參照生物制品制檢規(guī)程，將起始原料、中間體、原液的質(zhì)量要求、以及工藝過程納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面質(zhì)量控制。

    標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)收入注射劑的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目，如性狀、鑒別、pH值/酸堿度、澄清度與顏色、干燥失重/水分、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、裝量、含量測(cè)定等。

    涉及到多組分生化藥特性的安全性指標(biāo)應(yīng)訂入標(biāo)準(zhǔn)，如過敏物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性等。如前所述，活性測(cè)定是反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要內(nèi)容，有時(shí)比含量測(cè)定更具專屬性，應(yīng)盡量將活性測(cè)定項(xiàng)目訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為保證申報(bào)品種的物質(zhì)基礎(chǔ)與已上市相關(guān)品種保持一致，應(yīng)在全面質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中訂入雜質(zhì)檢查項(xiàng)目。

    質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所收載的項(xiàng)目限度的確定應(yīng)遵循化學(xué)藥物的一般原則。

    2.穩(wěn)定性研究

    穩(wěn)定性研究可參照化學(xué)藥品的穩(wěn)定性研究技術(shù)要求，多組分生化藥物注射劑的穩(wěn)定性研究注意以下特點(diǎn)。

    （1）穩(wěn)定性考察指標(biāo)的選擇

    多組分生化藥物注射劑一般采取無菌操作工藝，同時(shí)其所含的組分均為動(dòng)物或人體內(nèi)源性物質(zhì)，有可能起到細(xì)菌培養(yǎng)基的作用，因此無菌和熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素等是必須要考察的指標(biāo)。在放置過程中可能會(huì)發(fā)生較為復(fù)雜的降解反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng)，因此除了常規(guī)檢查指標(biāo)外，應(yīng)進(jìn)行安全性指標(biāo)如過敏物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性等考察，以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

    （2）放置條件的選擇

    生化藥物穩(wěn)定性影響因素較多，尤其是對(duì)溫度較為敏感，因此多數(shù)生化藥物注射劑需要在低溫下保存。穩(wěn)定性試驗(yàn)中的放置條件需要仔細(xì)設(shè)計(jì)，如加速試驗(yàn)條件的選擇往往需要考察多個(gè)溫度下的穩(wěn)定性，以確定長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件。

    （3）有效期的確定

    有效期的確定原則同化學(xué)藥物。但由于部分多組分生化藥物不夠穩(wěn)定，一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來確定有效期，而不再根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果外推有效期。

    在已有的藥學(xué)研究能夠證明申報(bào)品種的物質(zhì)基礎(chǔ)與已上市相關(guān)品種完全一致，且產(chǎn)品中各成分（包括有效成分）明確且可控的前提下，對(duì)于注冊(cè)分類5或6類的多組分生化藥注射劑可以借鑒已上市相關(guān)品種的藥理毒理研究信息；而對(duì)于注冊(cè)分類2的品種，還應(yīng)按照法規(guī)的要求進(jìn)行相應(yīng)的藥理毒理研究。如果藥學(xué)研究不能證明物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性，則應(yīng)按照相應(yīng)的注冊(cè)分類要求進(jìn)行申報(bào)。

    如果已有的藥學(xué)研究能夠證明申報(bào)品種的物質(zhì)基礎(chǔ)與已上市相關(guān)品種完全一致，且產(chǎn)品中各成分（包括有效成分）明確且可控，則可以按照法規(guī)的相關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證性或橋接性臨床試驗(yàn)。

    多組分生化藥的說明書應(yīng)該體現(xiàn)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)。說明書的撰寫須遵循化學(xué)藥品說明書和標(biāo)簽的一般要求，并重點(diǎn)關(guān)注以下方面：

    【藥品名稱】鑒于本品為多組分，須詳細(xì)說明本品的來源與主要成分，并闡明起主要藥效作用的成分。

    【藥理毒理】應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果撰寫。

    【適應(yīng)癥】【用法用量】應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)定位和結(jié)果確定適應(yīng)癥的目標(biāo)人群，不能超出臨床試驗(yàn)的范疇。

    【不良反應(yīng)】應(yīng)基于臨床試驗(yàn)的結(jié)果，并兼顧已上市同類產(chǎn)品說明書的內(nèi)容。

    【禁忌】【注意事項(xiàng)】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【老年患者用藥】【兒童用藥】【藥物相互作用】可以參考已上市同類產(chǎn)品說明書的內(nèi)容。同時(shí)檢索有關(guān)文獻(xiàn)，以豐富此部分內(nèi)容。