各省、自治區(qū)、直轄市食品
藥品監(jiān)督管理局（
藥品監(jiān)督管理局）：
為規(guī)范和指導中藥、天然藥物研究工作，保證研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則——藥學研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則——藥理毒理研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則——臨床試驗資料綜述》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。
國家食品藥品監(jiān)督管理局
二○○七年四月十五日
中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則
——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價
目 錄
一、概述
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）中藥、天然藥物新藥申請
1.申請臨床試驗
1.1品種概況
1.2主要研究結(jié)果總結(jié)
1.3綜合分析與評價
2.申請生產(chǎn)
2.1品種概況
2.2主要研究結(jié)果總結(jié)
2.3綜合分析與評價
1.品種概況
2.主要研究結(jié)果總結(jié)
3.綜合分析與評價
四、著者
一、概述
《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則—對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》（簡稱指導原則），是根據(jù)《
藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。
本指導原則針對中藥、天然藥物研發(fā)立題目的與依據(jù)、主要研究結(jié)果的總結(jié)、綜合分析與評價等方面，對申報資料格式與內(nèi)容進行規(guī)范并做出一般性的要求。該資料是對藥學、藥理毒理和臨床研究綜述資料的進一步總結(jié)和提煉，強調(diào)對各項研究結(jié)果及其相互聯(lián)系的綜合分析與評價。注冊申請人需在“安全、有效、質(zhì)量可控”這一藥物研究和技術(shù)評價共同遵守的原則指導下，對申報品種進行綜合分析與評價，以期得出科學、客觀的結(jié)論。
不同注冊分類的藥品資料的撰寫可參照本指導原則的一般要求，并結(jié)合品種的特點，在具體內(nèi)容上有所側(cè)重或取舍。
本指導原則分為中藥、天然藥物新藥申請和已有國家
標準的中成藥和天然藥物制劑的申請兩部分。中藥、天然藥物新藥申請部分又分為申請臨床和申請生產(chǎn)兩部分。
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）中藥、天然藥物新藥申請
1.申請臨床試驗
1.1.品種概況
簡述基本情況，包括：
藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進行說明。
處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性
藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性
藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制劑，應(yīng)說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。原料藥、輔料的質(zhì)量標準出處。是否有貴細藥材、瀕危藥材，是否對原料來源進行過調(diào)研。
處方來源，申報的功能主治（適應(yīng)癥），用法用量及折合原料藥量〔臨床擬用量，按60kg體重計算的g（mg）/kg或g（mg）原藥材/kg〕、用藥特點，擬定療程。
如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明擬改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標準出處，比較現(xiàn)標準與原標準的功能主治、日用原料藥量是否一致。
簡述研發(fā)背景和研發(fā)過程，包括知識產(chǎn)權(quán)方面內(nèi)容。
申報單位、全部試驗單位（分別描述藥學、藥理毒理及臨床試驗單位）。
1.2.主要研究結(jié)果總結(jié)
1.2.1 藥學
簡述制法及工藝參數(shù)、中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果。若為改劑型的品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同及參數(shù)的變化情況。
簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別和檢查項目、方法和結(jié)果。闡述對毒性成分等的控制方法。說明含量測定指標、方法及含量限度。
簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器。
1.2.2 藥理毒理
簡述藥效學試驗結(jié)果，重點說明支持功能主治（適應(yīng)癥）的試驗結(jié)果。
簡述一般藥理學的試驗結(jié)果。
簡述急性毒性試驗的主要結(jié)果，重點描述毒性反應(yīng)，提供半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量。
簡述長期毒性試驗的主要結(jié)果，包括受試動物，劑量組別，給藥途徑，給藥周期，安全劑量、中毒劑量、毒性作用靶器官以及毒性反應(yīng)可逆程度等。
簡述致突變、生殖毒性、致癌試驗結(jié)果。
簡述過敏性、溶血性、刺激性及依賴性試驗結(jié)果。
簡述動物藥代動力學（吸收、分布、代謝與排泄）的特征，提供主要的藥代動力學參數(shù)。
1.2.3 臨床
簡述處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程，說明處方合理性的依據(jù)。如按
中醫(yī)理論組方，應(yīng)簡述處方中君、臣、佐、使及各自功用，如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，還應(yīng)簡述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效及特點和安全性情況。
簡述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；申請注冊藥物的特點和擬臨床定位。
簡述臨床試驗計劃。若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合受試藥物的特點，分析試驗設(shè)計的合理性。如申請減或免臨床研究，需說明理由。
1.3.綜合分析與評價
根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學性、規(guī)范性和完整性進行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握申報品種對擬選適應(yīng)病癥的有效性和臨床應(yīng)用的安全性。綜合分析藥學、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)，權(quán)衡臨床研究的風險/受益情況，為是否或如何進行臨床研究提供支持和依據(jù)。
1.3.1 質(zhì)量可控性
根據(jù)處方組成、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和/或處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景以及現(xiàn)代研究進展，結(jié)合所擬定的適應(yīng)病癥，評價劑型選擇、制備工藝及質(zhì)量標準的合理性，分析工藝研究、質(zhì)量標準研究與藥品安全、有效的相關(guān)性，綜合評價質(zhì)量可控性。
1.3.2 安全性
根據(jù)
中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方中各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進展以及擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合藥效學、毒理學及藥代動力學等試驗結(jié)果，對其安全性進行綜合分析和判斷。
根據(jù)藥效學、毒理學及藥代動力學等試驗結(jié)果，明確安全劑量、中毒劑量、毒性靶器官及毒性反應(yīng)可逆程度，分析藥效學有效劑量與毒理學安全劑量的關(guān)系，以及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系，判斷安全范圍，提示臨床可能的
不良反應(yīng)和應(yīng)關(guān)注的監(jiān)測指標（包括安全性指標和藥代動力學參數(shù)），綜合評價安全性。
處方中含有毒性藥材或毒性成分時，應(yīng)結(jié)合工藝、質(zhì)量標準研究情況，分析藥學研究與毒理學研究的相關(guān)性，綜合評價安全性。
當毒理學研究出現(xiàn)了與處方組成藥物特點不相符合、難以解釋的毒性反應(yīng)時，應(yīng)結(jié)合藥學研究等情況和
文獻資料，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，綜合評價安全性。
1.3.3 有效性
從中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進展，藥效學試驗結(jié)果與臨床擬選擇適應(yīng)病癥的關(guān)系等方面，對申報品種的有效性進行綜合分析和判斷。
根據(jù)藥效學試驗結(jié)果說明有效劑量和/或起效劑量，為擬定臨床試驗劑量提供參考。如有藥代動力學試驗結(jié)果，應(yīng)結(jié)合藥效學試驗結(jié)果，為擬定臨床試驗劑量與用藥間隔提供參考。
綜合評估申報品種對擬選適用人群的可能受益情況，評估可能存在的問題或風險以及預防措施。經(jīng)過科學、合理的分析，做出其能否進行臨床試驗的評價。
2.申請生產(chǎn)
2.1.品種概況
簡要介紹申報品種的基本情況，包括：
藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進行說明。
處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。明確處方中是否含有十八反、十九畏及毒性藥材。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原藥材、輔料的質(zhì)量標準出處。
處方來源，功能主治（適應(yīng)癥）。處方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方，可略）。用法用量、用藥特點。
適應(yīng)病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；簡述與國內(nèi)外已上市同類品種的比較，申請注冊藥物的特點和臨床定位。
如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明所改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標準出處，比較現(xiàn)標準與原標準的功能主治、日用原料藥量是否一致。
是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報道。
臨床批件情況（獲批件號和批準時間，批件中“審批結(jié)論”具體內(nèi)容及完成情況）。
臨床試驗時間、臨床試驗病癥、病例數(shù)。
臨床試驗負責單位，臨床試驗參加單位數(shù)目。
2.2.主要研究結(jié)果總結(jié)
2.2.1 藥學
簡述臨床研究期間補充完善的藥學研究結(jié)果。
明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。對于改劑型品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同。
簡述質(zhì)量標準內(nèi)容及擬定的含量限度。說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標定結(jié)果。
簡述穩(wěn)定性研究方法及結(jié)果。擬定的有效期。
2.2.2 藥理毒理
簡述臨床研究期間補充完成的藥理毒理研究結(jié)果。
根據(jù)藥效學、毒理學和藥代動力學試驗結(jié)果，簡述其藥理毒理作用和藥代動力學過程。
簡述安全性試驗得出的對臨床試驗安全性觀察具有參考價值的結(jié)論。
2.2.3 臨床
簡述試驗主要目的，隨機、對照、盲法的設(shè)計與實施，診斷標準、納入標準和排除標準關(guān)鍵內(nèi)容，觀察指標，療效標準和評價方法；給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定；質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析評價。影響療效評價主要因素的組間均衡性分析。
簡述臨床試驗有效性結(jié)果。應(yīng)綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計學特征，
疾病分級、其他潛在的重要變異，排除人群，特殊人群，討論受試人群和上市后可能用藥人群的區(qū)別；病例入選情況，研究觀察周期，研究終點的選擇是否合理；研究結(jié)果的臨床價值/意義。
描述臨床試驗安全性結(jié)果。特別注意非預期的不良反應(yīng)及不能肯定與試驗藥物無關(guān)的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。
簡述試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。
若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞適應(yīng)癥結(jié)合受試藥物的特點，分析試驗設(shè)計的合理性與試驗結(jié)果的可靠性。
2.3.綜合分析與評價
應(yīng)將研究過程中的思路、方法、體會更多的體現(xiàn)在綜合評價中，以突出申報品種的特點。根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對其的質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學性、規(guī)范性和完整性進行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握對所選適應(yīng)人群的有效性和安全性。綜合分析藥品研發(fā)過程中藥學、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)。在臨床試驗的合法性、設(shè)計的合理性評價的基礎(chǔ)上，對所選適用人群的受益情況及臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風險作出綜合評估。
2.3.1 質(zhì)量可控性
從質(zhì)量可控的角度出發(fā)，分析質(zhì)量標準的質(zhì)控指標及限度與原料藥、工藝及穩(wěn)定性之間的關(guān)系，評價質(zhì)量標準與安全性及有效性的聯(lián)系。若毒理或臨床研究中出現(xiàn)明顯的毒性或不良反應(yīng)，應(yīng)進一步分析原因，說明相應(yīng)的解決方法。
2.3.2 安全性
以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，結(jié)合受試人群特征及藥理毒理試驗結(jié)果，綜合評價申報品種的安全性，歸納不良反應(yīng)、注意事項和禁忌、特殊人群以及藥物相互作用。分析可能的高風險人群。分析安全性問題對申報品種臨床廣泛應(yīng)用的可能影響。
說明非預期的安全性問題并予以分析，同時還應(yīng)說明是否對臨床試驗中出現(xiàn)的非預期不良反應(yīng)進行了進一步的非臨床安全性研究。
當臨床研究出現(xiàn)不良反應(yīng)或者出現(xiàn)無法確定與申報品種因果關(guān)系的不良事件時，要回溯藥理毒理試驗結(jié)果，并結(jié)合中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進展，對其安全性進行綜合分析和判斷，為臨床安全用藥提供參考。
2.3.3 有效性
以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，針對臨床試驗所選受試人群的特點，分析申報品種的療效及特點。明確功能主治（適應(yīng)癥）。
評價整個試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。
綜合評估對所選適用人群的受益情況，評估廣泛臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風險以及預防措施。
（二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請
1.品種概況
簡要介紹申報品種的基本情況，包括：
藥品名稱、國家標準的出處，申報品種的處方（組成、劑量）、劑型、輔料、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。說明處方、日用原料藥量與已有國家標準藥品的一致性。是否附加申請
非處方藥。
申報單位。
2.主要研究結(jié)果總結(jié)
2.1.藥學
說明生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。簡述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果。
說明原料、輔料法定標準出處。
簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別和檢查項目、方法和結(jié)果，說明含量測定指標、方法及含量限度。對新增或修訂的內(nèi)容應(yīng)予說明。
簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件及擬定的有效期。
2.2.藥理毒理
根據(jù)需要提供相關(guān)研究結(jié)果。
2.3.臨床
質(zhì)量標準及說明書中處方、功能主治、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項是否與已有國家標準藥品一致，如有修改之處，需說明理由。簡述原藥品不良反應(yīng)報道�！境煞荨炕颉局饕煞荨恐兴幬妒欠癜凑諊沂称匪幤繁O(jiān)督管理局公布的順序排列。如附加申請
非處方藥，提供的說明書是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的非處方藥說明書格式和內(nèi)容修訂。
如需要進行臨床研究，參考新藥的格式和要求。
3.綜合分析與評價
圍繞藥學、藥理毒理以及臨床等方面研究結(jié)果與已有國家標準藥品進行比較、分析，評價與已有國家標準藥品日用原料藥量、工藝等方面的一致性，如有修改，應(yīng)說明理由。同時，說明質(zhì)量標準的完善情況。
三、參考文獻
1.ICH harmonised tripartite guideline. Organization of the Common Technical Document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.
四、著者
《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則》課題研究組
中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則
——藥學研究資料綜述
目 錄
一、概述
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）中藥、天然藥物新藥申請
1.申請臨床試驗
1.1主要研究結(jié)果總結(jié)
1.2分析與評價
2.申請生產(chǎn)
2.1主要研究結(jié)果總結(jié)
2.2分析與評價
（二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請
1.主要研究結(jié)果總結(jié)
2.分析與評價
三、參考文獻
四、著者
一、概述
中藥、天然藥物藥學研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則（簡稱指導原則），是根據(jù)《
藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。
本指導原則的制訂旨在指導申請人規(guī)范對藥學研究綜述資料的撰寫，引導申請人對藥學研究結(jié)果及藥學與藥理毒理、臨床等相關(guān)研究之間的相互聯(lián)系進行分析與評價，關(guān)注藥品研究的科學性和系統(tǒng)性，從而提高藥品研究開發(fā)的水平。
藥學研究內(nèi)容包括原料藥〔包括藥材（含飲片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化學藥等〕的鑒定與前處理、劑型選擇、制備工藝研究、中試研究、質(zhì)量研究及質(zhì)量標準的制訂、穩(wěn)定性研究（包括直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇）等。藥學研究資料綜述則是申請人對所進行的藥學研究結(jié)果的總結(jié)、分析與評價。
本指導原則主要內(nèi)容包括：新藥申請和已有國家標準的中藥、天然藥物的申請；新藥申請又包括申請臨床研究和申請生產(chǎn)。
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）中藥、天然藥物新藥申請
1.申請臨床試驗
1.1.主要研究結(jié)果總結(jié)
1.1.1 劑型選擇及規(guī)格的確定依據(jù)
根據(jù)試驗研究結(jié)果和/或文獻，簡述劑型選擇及規(guī)格確定的依據(jù)。
1.1.2 制備工藝的研究
簡述制劑處方和制法。若為改變劑型品種，還需簡述現(xiàn)工藝和原工藝的異同及有關(guān)參數(shù)的變化情況。
簡述制備工藝參數(shù)及確定依據(jù)，如：提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝的試驗方法、考察指標、輔料種類和用量等。
簡述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果，包括批次、投料量、輔料量、中間體得量（率）、成品量（率）。說明成品中含量測定成分的實際轉(zhuǎn)移率。
評價工藝的合理性，分析工藝的可行性。
1.1.3 質(zhì)量研究及質(zhì)量標準
原料藥、輔料的質(zhì)量標準：
說明原料藥、輔料法定標準出處。簡述原料藥新建立的質(zhì)量控制方法及含量限度。無法定標準的原料藥或輔料，說明是否按照相關(guān)技術(shù)要求進行了研究及申報，簡述結(jié)果。
說明是否建立了中間體的相關(guān)質(zhì)量控制方法，簡述檢測結(jié)果。
成品質(zhì)量標準：
鑒別：簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別項目、方法及結(jié)果，包括所采用的鑒別方法、鑒別藥味、對照藥材和/或?qū)φ掌�、陰性對照結(jié)果、方法是否具有專屬性。對未列入質(zhì)量標準的藥味說明不列入質(zhì)量標準（草案）正文的原因。說明對照品和/或?qū)φ账幉牡膩碓础?/div>
檢查：說明檢查項目、檢查依據(jù)、檢查方法及結(jié)果。并簡述與安全性有關(guān)的指標是否建立了質(zhì)量控制方法和限度，如：重金屬及有害元素、有機溶劑殘留量、農(nóng)藥殘留量、黃曲霉毒素、大孔樹脂殘留物等。
浸出物測定：說明是否建立了浸出物測定方法，簡述檢測結(jié)果。
含量測定：說明含測指標的確定依據(jù)、方法學研究結(jié)果、樣品測定的批次、含量限度制定的依據(jù)、對照品的來源及純度等。
說明非法定來源的對照品是否按照相關(guān)技術(shù)要求進行了研究，簡述研究結(jié)果。
簡述樣品的自檢結(jié)果。
評價所制訂質(zhì)量標準的合理性和可控性。
1.1.4 穩(wěn)定性研究
簡述穩(wěn)定性考察結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。需要進行影響因素考察的，還需簡述影響因素的考察結(jié)果。評價樣品的穩(wěn)定性。
1.2.分析與評價
對劑型選擇、工藝研究、質(zhì)量控制研究、穩(wěn)定性考察的結(jié)果進行總結(jié)，分析各項研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床應(yīng)用背景、藥理毒理研究結(jié)果及相關(guān)文獻等，分析藥學研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評價工藝合理性、質(zhì)量可控性，初步判斷穩(wěn)定性。
2.申請生產(chǎn)
2.1.主要研究結(jié)果總結(jié)
2.1.1 臨床批件情況
簡述臨床批件內(nèi)容，包括：批件號、批準時間、要求完成的內(nèi)容等。簡述針對批件要求所進行的研究結(jié)果。
2.1.2 生產(chǎn)工藝
明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。
若確需改變，說明改變的時間、內(nèi)容及合理性，是否按照有關(guān)法規(guī)進行了申報。
簡述中試樣品的批次、規(guī)模、質(zhì)量檢查結(jié)果等，說明工藝是否穩(wěn)定、合理、可行。
2.1.3 質(zhì)量研究及質(zhì)量標準
簡述質(zhì)量標準較臨床前是否有完善和/或提高，并說明其內(nèi)容及依據(jù)。
簡述質(zhì)量標準的主要內(nèi)容。說明含量測定的批次、擬定的含量限度及確定依據(jù)。說明對照品的來源及純度等。
說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標定結(jié)果。
2.1.4 穩(wěn)定性研究
簡述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價樣品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。
2.1.5 說明書、包裝、標簽
明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質(zhì)量標準。簡述說明書、包裝、標簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。
2.2.分析與評價
對制備工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究的結(jié)果進行總結(jié)，分析各項研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床研究結(jié)果等，分析藥學研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評價工藝可行性、質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。
（二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請
1.主要研究結(jié)果總結(jié)
1.1 生產(chǎn)工藝
簡述生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。說明其工藝參數(shù)及確定依據(jù)。
簡述中試生產(chǎn)樣品的批次、規(guī)模、中間體得量（率）、成品量（率）等。
1.2.質(zhì)量研究及質(zhì)量標準
參照新藥申請要求。
簡述質(zhì)量標準的主要內(nèi)容，說明質(zhì)量標準較原標準是否有完善和/或提高，對新增或修訂的內(nèi)容予以說明。
1.3.穩(wěn)定性研究
簡述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價藥品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。
1.4.說明書、包裝、標簽
明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質(zhì)量標準。簡述說明書、包裝、標簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。
2.分析與評價
與已有國家標準藥品比較，說明日用原料藥量、工藝的一致性，說明質(zhì)量標準的完善情況。評價質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。
三、參考文獻
1.藥品審評中心.2004年度藥物研究技術(shù)指導原則起草和修訂工作方案
2.中藥新藥研究的技術(shù)要求.國家藥品監(jiān)督管理局.1999年
四、著者
《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則——藥學研究資料綜述》課題研究組
中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則
——藥理毒理研究資料綜述
目 錄
一、概述
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）主要研究結(jié)果總結(jié)
1.研發(fā)背景
2.主要藥效學試驗
3.一般藥理學試驗
4.急性毒性試驗
5.長期毒性試驗
6.過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗
7.致突變試驗
8.生殖毒性試驗
9.致癌試驗
10.動物藥代動力學試驗
（二）分析與評價
1.有效性分析及評價
2.安全性分析及評價
3.藥代動力學特征分析及評價
4.藥理毒理綜合分析及評價
5.藥理毒理與其它專業(yè)間的相關(guān)性分析
三、參考文獻
四、著者
一、概述
《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則—藥理毒理研究資料綜述》（簡稱指導原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求，結(jié)合我國中藥、天然藥物研發(fā)的實際情況而制訂。
本指導原則旨在規(guī)范中藥、天然藥物藥理毒理綜述資料的格式和內(nèi)容，引導和提高藥品注冊申請人對新藥研發(fā)過程及結(jié)果的綜合分析能力和自我評價意識。
本指導原則根據(jù)中藥、天然藥物注冊分類不同類別及藥理毒理申報資料的要求，對申報臨床的藥理毒理綜述資料統(tǒng)一進行規(guī)范。撰寫時可按《藥品注冊管理辦法》附件一中申報項目的不同要求撰寫相應(yīng)的內(nèi)容。
本指導原則主要內(nèi)容包括主要研究結(jié)果的綜述以及分析與評價兩大部分。
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）主要研究結(jié)果總結(jié)
對主要研究結(jié)果的總結(jié)建議按以下內(nèi)容進行全面、簡要的描述，建議對藥效學和毒理學研究結(jié)果以列表的形式進行歸納總結(jié)，不宜對試驗結(jié)果進行簡單羅列，不必列出具體試驗數(shù)據(jù)等。
1.研發(fā)背景
簡要說明文獻情況。如果有臨床應(yīng)用史，需描述有無不良反應(yīng)報道及相關(guān)的研究進展情況。
簡要說明前期是否進行過基礎(chǔ)研究或篩選研究（主要指藥效學篩選研究，如配伍或配比篩選等）。若有相關(guān)研究，簡述主要研究結(jié)果。
簡要說明是否有相關(guān)研究成果（獎項、論文、專利等）。
2.主要藥效學試驗
2.1.試驗方法和結(jié)果總結(jié)
簡要說明所選擇的實驗?zāi)Ｐ图捌溆糜谠u價受試物功能主治的依據(jù)，重點描述主要藥效學試驗結(jié)果�？砂凑障戎饕�、后次要，先體內(nèi)、后體外的順序描述，主要包括：動物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時間，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系等）、對照組設(shè)立及主要試驗結(jié)果等。建議將試驗結(jié)果以列表方式表示（參見表1），也可自行設(shè)計表格。
表1 主要藥效學試驗總結(jié)
|
試驗項目 | 模型/方法 | 途徑 | 給藥情況 | 起效劑量與臨床擬用量的關(guān)系 | 主要試驗結(jié)果（有明確作用的結(jié)果） |
劑量/濃度 | 頻次/時間 |
|
1 | |
2 | |
3 | |
|
2.2 作用機制的研究
若對受試物進行了有關(guān)作用機制的研究，簡述其主要研究結(jié)果。
若有相應(yīng)的國內(nèi)、外文獻報道，簡要描述主要文獻結(jié)果。
3.一般藥理學試驗
簡要描述動物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時間，相當于藥效學劑量或臨床擬用量的關(guān)系）及主要試驗結(jié)果等。建議將試驗結(jié)果以列表方式表示（參見表2），也可自行設(shè)計表格。
表2 一般藥理學試驗總結(jié)
|
試驗項目 | 動物選擇 | 途徑 | 給藥情況 | 與藥效學起效劑量/臨床擬用量的關(guān)系 | 主要試驗結(jié)果 |
劑量/濃度 | 頻次/時間 |
|
精神神經(jīng)系統(tǒng)： 一般行為 自主活動 機能協(xié)調(diào) 催眠協(xié)同 其它 | |
|
心血管系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 其它 | |
|
4.急性毒性試驗
簡要描述不同種屬動物及不同給藥途徑的急性毒性試驗，包括動物、給藥途徑和給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系）。對試驗結(jié)果的描述應(yīng)包括
：毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng)類型及程度，出現(xiàn)時間、持續(xù)時間及恢復時間，出現(xiàn)毒性的最低劑量及劑量-毒性關(guān)系）；死亡情況（瀕死動物癥狀，死亡時間，解剖及病理檢查）；觀察期結(jié)束時的肉眼或病理（肉眼觀察有變化時）檢查情況；半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）等。盡量描述性別差異及毒性靶器官
，并分析可能的致死原因。
5.長期毒性試驗
簡要描述不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類
）的長期毒性試驗，包括動物種屬、給藥途徑、劑量組別（與藥效學劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥周期及恢復期長短、主要觀察指標及主要試驗結(jié)果，如一般表現(xiàn)，體重，進食量，心電圖，血液學，尿常規(guī)，血生化，骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組織病理學檢查；動物死亡情況，包括瀕死癥狀、死亡動物檢測結(jié)果；及其他檢查結(jié)果等。
明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官，劑量-毒性及時間-毒性關(guān)系。
如果進行了毒代動力學研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗方法和結(jié)果。
6.過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗
6.1.過敏性試驗（全身主動/被動皮膚過敏試驗）
簡要描述試驗方法，包括動物、劑量組別及對照組（包括陰性及陽性對照）、致敏方式（途徑、劑量/濃度、頻次、抗血清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量/濃度）。簡要描述試驗結(jié)果，包括全身過敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度、持續(xù)及恢復時間、死亡率等，以及被動皮膚過敏反應(yīng)的抗體稀釋度等。
6.2.溶血性試驗
簡要描述體外和/或體內(nèi)試驗方法、受試物（是否為臨床擬用制劑，批次）
、對照組的設(shè)立、試驗結(jié)果（如溶血發(fā)生的時間及試管號）。
6.3.局部刺激性試驗
6.3.1 血管及肌肉刺激性試驗
簡要描述試驗動物、劑量組別、給藥方式（途徑、濃度、速度、頻次）、觀察時間及試驗結(jié)果（如給藥局部的肉眼觀察、評分情況及組織病理學檢查結(jié)果等）。
6.3.2 皮膚刺激性試驗
簡要描述完整及破損皮膚的制備方法、劑量組別及對照組別、給藥方式（部位、面積、固定方法、劑量或濃度、給藥頻次）及試驗結(jié)果（肉眼觀察、評分、組織病理學檢查結(jié)果，是否有全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時間及消退時間等）。
6.4.依賴性試驗
簡要描述身體依賴性試驗方法及試驗結(jié)果，包括自然戒斷試驗、替代試驗、催促試驗、誘導試驗等。
簡要描述精神依賴性試驗方法及試驗結(jié)果，包括自身給藥試驗等。
7.致突變試驗
7.1.微生物回復突變試驗
簡要描述菌株、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結(jié)果等。
7.2.染色體畸變試驗
簡要描述細胞、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結(jié)果等。
7.3.微核試驗
簡要描述動物、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照）、給藥途徑、試驗方法（如骨髓采樣等）及試驗結(jié)果等。
8.生殖毒性試驗
8.1.一般生殖毒性試驗
簡要描述動物、劑量組別（與藥效學劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥時間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時間及交配后繼續(xù)給藥時間）、觀察指標及試驗結(jié)果等。
8.2.致畸敏感期毒性試驗
簡要描述動物、劑量組別（與藥效學劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時期、觀察指標及試驗結(jié)果等。
8.3.圍產(chǎn)期毒性試驗
簡要描述動物、劑量組別（與藥效學劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時期、觀察指標及試驗結(jié)果等。
9.致癌試驗
9.1.短期致癌試驗
簡要描述不同的試驗項目（如哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗、小鼠肺
腫瘤誘發(fā)短期試驗）的細胞或動物、劑量組別、對照組（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照）、給藥方式（與細胞接觸時間及培養(yǎng)時間，給藥途徑及時間）及試驗結(jié)果等。
9.2.長期致癌試驗
簡要描述動物、劑量組別、對照組（包括溶媒或賦形劑對照，空白對照）、給藥途徑、給藥時間及試驗結(jié)果等。
對上述毒理學研究結(jié)果，建議將試驗結(jié)果以列表形式表示（參見表3），也可自行設(shè)計表格。
表3 毒理學研究總結(jié)
|
試驗項目 | 動物選擇 | 途徑 | 給藥情況 | 與藥效學起效劑量/臨床擬用量的關(guān)系 | 主要試驗結(jié)果 |
劑量/濃度 | 頻次/時間 |
|
急性毒性試驗 長期毒性試驗 特殊安全性試驗 刺激性 血管刺激性 肌肉刺激性 皮膚刺激性 溶血性 過敏性 全身主動 皮膚被動 依賴性試驗 | |
|
致突變試驗 回復突變 染色體畸變 微核試驗 致畸試驗 一般生殖毒 致畸敏感期 圍產(chǎn)期 致癌試驗 | |
|
注：根據(jù)所進行的試驗項目對表中內(nèi)容進行填寫，未進行的試驗不必列出。
10.動物藥代動力學試驗
簡要描述在不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進行的藥代動力學試驗，包括動物、劑量組別、給藥途徑、動物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）、生物樣本測定方法、方法學確證（特異性、靈敏度、精密度、準確度、穩(wěn)定性等，標準曲線，方法學質(zhì)控情況等）。簡要描述受試物和/或活性代謝物的藥代動力學主要結(jié)果：吸收（生物利用度）、分布（血漿蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄率<50%的受試物的代謝研究情況）、排泄（主要途徑、排泄率、排泄量及各排泄途徑的總排泄量）及是否為線性動力學過程，并提供以下主要藥代動力學參數(shù)：消除半衰期（T1/2）、表觀分布容積（Vd）、血藥峰濃度（Cmax）、血藥達峰時間（Tmax）、血藥濃度曲線下面積（AUC）、清除率（CL）等。
簡要描述緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動力學的緩、控釋特性。
對需要進行藥代動力學研究的復方制劑，應(yīng)簡要描述其藥物代謝動力學的相互作用結(jié)果。
（二）分析與評價
1.有效性分析及評價
重點分析主要藥效學試驗的量效關(guān)系（如起效劑量、有效劑量范圍等）及時效關(guān)系（如起效時間、藥效持續(xù)時間或最佳作用時間等），并對藥理作用特點及其與功能主治的相關(guān)性進行綜合評價。
2.安全性分析及評價
結(jié)合一般藥理學試驗結(jié)果，重點分析急性毒性和長期毒性試驗中的毒性劑量反應(yīng)關(guān)系（中毒及/或致死劑量、安全劑量或安全范圍）、時間反應(yīng)關(guān)系（毒性反應(yīng)出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、恢復時間）、中毒靶器官及毒性反應(yīng)的可逆程度，或最大耐受量等。
受試物在試驗濃度和/或劑量下是否具有溶血性、過敏性、局部刺激性及依賴性。
分析致突變、生殖毒性及致癌試驗中出現(xiàn)的陽性結(jié)果的劑量反應(yīng)關(guān)系，明確其毒性作用特點。
綜合分析及評價各項安全性試驗結(jié)果之間的相關(guān)性，種屬和性別的差異性。如急性毒性試驗之間、長期毒性試驗之間、以及急性與長期毒性試驗之間的毒性反應(yīng)和靶器官的相關(guān)性；靜脈注射的長期毒性試驗與過敏性、溶血性及局部刺激性試驗結(jié)果的相關(guān)性；體外試驗與體內(nèi)試驗結(jié)果的相關(guān)性；嚙齒類和非嚙齒類動物毒性反應(yīng)的差異性等。
3.藥代動力學特征分析及評價
重點分析受試物和/或活性代謝物的藥代動力學特征，如吸收速率和程度、藥物分布的主要臟器、消除的主要途徑、與血漿蛋白的結(jié)合程度等。評價受試物劑量與藥代動力學參數(shù)的關(guān)系（是否為線性動力學過程）。
分析與評價緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動力學的緩、控釋特性，以及復方制劑的藥代動力學相互作用特性。
4.藥理毒理綜合分析及評價
分析主要藥效學起效劑量與毒理學安全劑量的倍數(shù)關(guān)系，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系，初步判斷其安全范圍。
分析藥效學、毒理學與藥代動力學結(jié)果之間的相關(guān)性。如藥效作用部位、毒性靶器官及受試物分布和/或消除途徑之間的關(guān)系，吸收速率與起效時間的關(guān)系，作用維持時間與藥物消除速率的關(guān)系。
若試驗結(jié)果之間、試驗結(jié)果與文獻報道之間相互矛盾，應(yīng)分析其可能原因。
5.藥理毒理與其他專業(yè)間的相關(guān)性分析
5.1.與藥學研究的相關(guān)性分析
綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質(zhì)量標準之間的關(guān)系。
當毒理學研究出現(xiàn)了與處方
中藥材特點不相符合、而又難以解釋的毒性反應(yīng)時，應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，并闡明工藝的合理性。
總之，應(yīng)結(jié)合藥效學和毒理學研究結(jié)果，對所有可能影響有效性或引起安全性方面擔憂的藥學方面的因素加以考慮和分析。
5.2.與臨床研究的相關(guān)性分析
分析藥效學試驗結(jié)果與擬定的功能主治的關(guān)系，主要藥效學有效劑量或起效劑量與擬定的臨床試驗劑量的關(guān)系。
分析毒理學安全劑量與I期臨床初始劑量的關(guān)系，提示供臨床參考的毒性反應(yīng)、毒性靶器官、中毒劑量和臨床研究期間需監(jiān)測的指標等。
分析動物藥代動力學研究結(jié)果對臨床人體藥代動力學研究的參考意義。
三、參考文獻
1.藥品審評中心.2004年度藥物研究技術(shù)指導原則起草和修訂工作方案
2.2003年度中藥、天然藥物和化學藥物有效性及安全性方面相關(guān)的指導原則（包括一般藥理、急性毒性、長期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、藥代動力學等）
3.中藥、天然藥物藥理毒理專業(yè)審評意見撰寫規(guī)范
4.中藥、天然藥物藥代動力學會議紀要
5.新藥申報資料形式審查要點
四、著者
《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則》課題研究組
中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則
——臨床試驗資料綜述
目 錄
一、概述
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）申請臨床試驗
1.主要研究內(nèi)容總結(jié)
2.分析與評價
（二）申請生產(chǎn)
1.主要研究內(nèi)容總結(jié)
2.分析與評價
三、參考文獻
四、著者
一、概述
本指導原則是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，結(jié)合我國中藥、天然藥物研發(fā)的實際情況而制訂。
本指導原則旨在通過對中藥、天然藥物臨床試驗資料綜述的格式和內(nèi)容等方面的要求，進一步規(guī)范申報資料，并加強藥品注冊申請人對新藥研發(fā)臨床研究過程及結(jié)果的分析和自我評價。
本指導原則提供了不同注冊申請中可能涉及的內(nèi)容，但并不一定完全適用于任何一種類別的注冊申請，注冊申請人可以按照不同注冊申請類別的要求，結(jié)合所申報品種的具體特點，有針對性地進行取舍，把握重點，合理確定各自所需要提供的資料和臨床研究內(nèi)容，在此基礎(chǔ)上，科學、客觀、規(guī)范地撰寫臨床試驗資料綜述。應(yīng)力求文字簡煉，邏輯合理，重點突出。
臨床試驗資料綜述應(yīng)包括“主要研究內(nèi)容”、“分析與評價”兩部分。
本指導原則按照申請臨床試驗、申請生產(chǎn)兩種情況分別進行闡述。
二、撰寫格式和內(nèi)容
（一）申請臨床試驗
本部分內(nèi)容為支持進入臨床試驗的所有與臨床有關(guān)的理論與試驗研究資料的簡要介紹。應(yīng)注意圍繞適應(yīng)病癥，對處方合理性、創(chuàng)新性及臨床試驗的科學性、可行性進行簡明扼要的論述。
1.主要研究內(nèi)容總結(jié)
1.1.命名依據(jù)
簡述藥品命名依據(jù)。
1.2.立題目的與依據(jù)
簡述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；如涉及西醫(yī)
疾病，還應(yīng)簡述現(xiàn)代醫(yī)學對發(fā)病原因、發(fā)病機理的認識以及治療現(xiàn)狀及存在的主要問題。簡述與國內(nèi)外已上市同類品種比較，申請注冊藥物的特點和擬臨床定位。
簡述處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程，說明處方合理性依據(jù)。如按照中醫(yī)理論組方，應(yīng)簡述處方中君、臣、佐、使及各自功用。如處方中含有毒性藥材及十八反、十九畏等配伍禁忌，應(yīng)明確。如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，還應(yīng)簡述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效特點、安全性情況。
如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則只需簡要說明擬選擇新的劑型或新的給藥途徑的合理性依據(jù)，并比較二者功能主治、日用原料藥量是否一致。
1.3.臨床試驗計劃與方案
臨床試驗計劃應(yīng)反映臨床試驗的整體思路及實施方法。藥物臨床試驗是一個有邏輯、有步驟的過程，早期試驗結(jié)果應(yīng)用于指導后期臨床試驗設(shè)計。本資料應(yīng)明確擬進行的臨床試驗各期的試驗?zāi)康模攀鲈囼灧桨敢c，以反映臨床試驗的整體思路。以下提供了Ⅰ期人體耐受性試驗和Ⅱ期臨床試驗方案綜述格式和內(nèi)容撰寫要求，如需進行Ⅰ期人體藥代動力學試驗，試驗方案綜述格式和內(nèi)容可參照本指導原則撰寫。
1.3.1 Ⅰ期人體耐受性試驗方案要點
簡述試驗?zāi)康�，受試者選擇，主要試驗方法，明確單次給藥初始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)，多次給藥組組別設(shè)置、劑量、給藥方法、給藥時間確定的原則和方法，說明終止指標、觀測指標、觀測時點，預計可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
1.3.2 Ⅱ期臨床試驗方案要點
根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼灳唧w內(nèi)容撰寫。如存在多個適應(yīng)病癥，應(yīng)分別撰寫；對于同一適應(yīng)病癥，如存在針對不同試驗?zāi)康脑O(shè)計的多個試驗，也應(yīng)分別撰寫。
簡述試驗?zāi)康�，納入標準和排除標準的關(guān)鍵內(nèi)容，診斷標準出處或依據(jù)，臨床試驗設(shè)計方法（例如假設(shè)檢驗類別、隨機化方法、盲法水平、樣本含量確定方法、對照藥物及選擇依據(jù)、進行劑量研究應(yīng)說明不同劑量設(shè)置依據(jù)等），數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計學分析的原則，試驗藥物和對照藥物的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，明確是否進行隨訪及相關(guān)規(guī)定，明確主要療效指標和次要療效指標，安全性指標，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，療效評價方法及依據(jù)。
2.分析與評價
以處方和適應(yīng)病癥為關(guān)注重點，從立題目的、立題依據(jù)、臨床試驗方案的合理性和可行性等方面對申請注冊藥物進行客觀的綜合分析與評價。應(yīng)特別關(guān)注與已上市用于相同適應(yīng)病癥的品種比較，本品的臨床定位、優(yōu)點、特點及開發(fā)意義和價值。注意處方組成與擬選擇適應(yīng)病癥病因、病機、治法之間的對應(yīng)關(guān)系。所述結(jié)論應(yīng)來源于文獻資料和前期已有的研究結(jié)果，應(yīng)具體、客觀、具有邏輯性。關(guān)注臨床試驗方案的科學性，是否參考了藥學、藥效學、毒理學試驗結(jié)果及先期臨床研究結(jié)果，是否符合法規(guī)要求。
（二）申請生產(chǎn)
本部分內(nèi)容為支持新藥生產(chǎn)上市的所有臨床試驗資料的概要式總結(jié)。臨床試驗報告應(yīng)作為重點內(nèi)容。需要提供臨床試驗設(shè)計、試驗過程、試驗結(jié)果的重要內(nèi)容，還需在此基礎(chǔ)上，對受試藥物的療效和安全性以及風險和受益之間的關(guān)系做出評價。
臨床試驗一覽表
試驗編號 | 試驗?zāi)康?/div> | 設(shè)盲水平 | 對照情況 | 療程 | 主要指標 | 完成例數(shù)（試驗組/對照組） |
試驗一 | | | | | | |
試驗二 | | | | | | |
試驗三 | | | | | | |
…… | | | | | | |
1.主要研究內(nèi)容總結(jié)
1.1.Ⅰ期臨床試驗概要
1.1.1 人體耐受性試驗概要
簡述受試者選擇標準。
簡述試驗設(shè)計方法、試驗例數(shù)。
單次給藥組：起始劑量、最大劑量、劑量梯度及確定依據(jù)；給藥方法；終止指標、觀測指標、觀測時點；給藥后各項指標觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測結(jié)果及原因分析。
多次給藥組：劑量設(shè)置、給藥方法、療程及確定依據(jù)；終止指標、觀測指標、觀測時點；給藥后各項指標觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測結(jié)果及原因分析。
人體耐受性試驗結(jié)論：①安全劑量；②未發(fā)生不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量；③發(fā)生輕度不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量；④發(fā)生中度、重度不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量；⑤不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的性質(zhì)、危害程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、有無前期征兆等；⑥推薦Ⅱ期臨床試驗的劑量和理由。
1.1.2 人體藥代動力學試驗概要
如進行了該項試驗，綜述格式和內(nèi)容可參照本指導原則撰寫。
1.2.Ⅱ期臨床試驗概要、Ⅲ期臨床試驗概要
Ⅱ期臨床試驗概要、Ⅲ期臨床試驗概要分別撰寫。同一期臨床試驗如存在多個適應(yīng)病癥，也應(yīng)分別撰寫；針對同一適應(yīng)病癥的多個試驗，也應(yīng)分別撰寫。每個臨床試驗撰寫內(nèi)容和格式如下。
1.2.1 試驗?zāi)康?/div>
具體說明本項試驗的受試對象、干預因素、主要效應(yīng)指標，明確試驗要回答的主要問題，明確藥品在相關(guān)適應(yīng)病癥治療中的定位。
1.2.2 病例選擇
診斷標準及來源；和/或中醫(yī)辨證依據(jù)；疾病分型（或分期、分度、分級）標準及來源。
納入病例標準。
排除病例標準。
1.2.3 試驗方法
簡述臨床試驗總體設(shè)計類型和方法（例如，說明對照選擇依據(jù)，隨機化分組方法，設(shè)盲水平及選擇依據(jù)，樣本含量的計算方法以及計算過程中所用到的統(tǒng)計量的估計值及其來源、依據(jù)，如進行劑量研究，應(yīng)說明不同劑量設(shè)置依據(jù)等）。
簡述臨床試驗用藥物（包括對照藥）的給藥途徑、方法、劑量。
扼要說明療程及確定依據(jù)。
簡述合并用藥規(guī)定。
闡述療效指標，明確主要療效指標。
闡述療效評價方法及依據(jù)。
明確是否進行隨訪，簡述隨訪規(guī)定（包括隨訪目的、隨訪對象、隨訪指標、隨訪周期等）。
簡述統(tǒng)計分析計劃、獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計方法及確定依據(jù)。
簡述針對易發(fā)生偏倚、誤差的環(huán)節(jié)與因素所采取的質(zhì)控措施。
Ⅲ期臨床試驗過程中，如有對方案的修訂，說明并簡述理由。
1.2.4 試驗結(jié)果
說明試驗的入組、剔除、脫落病例情況（包括剔除、脫落的具體原因）以及統(tǒng)計分析中處理方法；有效性、安全性評價相關(guān)數(shù)據(jù)集。
基線特征數(shù)據(jù)的組間均衡性分析結(jié)果。
依從性分析結(jié)果，說明依從性狀況對試驗結(jié)局的影響。
合并用藥、伴隨治療情況。
有效性方面：
主要療效指標評定結(jié)果。
次要療效指標評定結(jié)果。
應(yīng)提供所有重要療效指標治療前后的組內(nèi)比較，以及試驗組與對照組之間的比較。
隨訪結(jié)果分析。
中心效應(yīng)分析結(jié)果。
可能對療效結(jié)果產(chǎn)生影響的相關(guān)因素分析（如病情、病程、合并癥、合并用藥、年齡等）
安全性方面：
對試驗過程中所出現(xiàn)的不良事件進行描述，包括人口學特征，不良事件發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重度、處理措施、結(jié)局，并進行因果關(guān)系分析和判斷。
提供與安全性有關(guān)的實驗室檢查結(jié)果，包括：
每項實驗室檢查病例數(shù)，治療前后發(fā)生異常改變頻數(shù)表（包括治療前正常治療后變?yōu)楫惓Ｒ约爸委熐昂缶惓煞N情況）。
有意義的異常檢測結(jié)果、隨訪結(jié)果、處理和轉(zhuǎn)歸情況。
根據(jù)專業(yè)知識，對異常改變加以分析，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系進行討論。
1.2.5 結(jié)論
Ⅱ期臨床試驗結(jié)論：應(yīng)以Ⅱ期臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，對有關(guān)療效、安全性的重要結(jié)論進行簡明扼要的說明，對本品適應(yīng)病癥及效應(yīng)特點進行初步總結(jié)和分析，明確對Ⅲ期臨床試驗的建議。
Ⅲ期臨床試驗結(jié)論：應(yīng)以Ⅲ期臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，對有關(guān)療效、安全性的重要結(jié)論進行簡明扼要的說明。應(yīng)對本品療效、不良事件特點進行概括、總結(jié)。應(yīng)清楚地闡明預期或非預期的不良反應(yīng)，明確所有潛在的問題，例如有關(guān)檢測之間的不一致性、受試藥物臨床使用應(yīng)當注意的問題、受試藥物療效分析中可能存在的局限性等。說明試驗結(jié)果的臨床意義。分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時間依賴性、劑量或濃度、人口學特征等）。還應(yīng)明確說明個別受試者或風險患者群的受益或特殊預防措施，及其對更進一步研究的指導意義。圍繞受試藥物的治療特點，提出可能的結(jié)論及臨床應(yīng)用價值。
2.分析與評價
綜合所進行的各期臨床試驗，對試驗方法、結(jié)果以及受試藥物療效、安全性特點進行分析和評價。
以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，對試驗藥物有效性進行深入分析及評價，應(yīng)綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計學特征，疾病分級、其他潛在的重要變異，排除人群，特殊人群，討論受試人群和擬用人群的區(qū)別；病例入選情況，研究觀察周期，研究終點的選擇是否合理；研究結(jié)果的臨床價值/意義。
以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，對試驗藥物安全性進行分析及評價，特別注意不能肯定與試驗藥物無關(guān)的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。分析受試藥物的可能的高風險人群。闡述安全性問題對受試藥物臨床廣泛應(yīng)用的可能影響。
綜合以上所有資料，對試驗藥物進行受益/風險分析和權(quán)衡，應(yīng)闡明個體受試者和風險患者群可能的受益，討論可能發(fā)生的危險和潛在的問題，并盡可能明確可能有益的預防措施。
簡述試驗設(shè)計以及試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。
根據(jù)以上綜合分析與評價結(jié)果，歸納出功能主治（適應(yīng)癥）、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項等內(nèi)容。
三、參考文獻
1.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《藥品注冊管理辦法》.2005年
2.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》.2003年
四、著者
《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則——臨床試驗資料綜述》課題研究組
政策法規(guī)網(wǎng)>
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