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中藥現(xiàn)代研究思路創(chuàng)新的思考
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中藥現(xiàn)代研究是實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要步驟，也是中醫(yī)藥走向世界的要求。但是，回顧一下我國近一個世紀(jì)以來的中藥現(xiàn)代研究情況，以及我國中藥現(xiàn)代研究和中藥在國際貿(mào)易中的現(xiàn)狀，不得不讓人感到加入世貿(mào)以來，中醫(yī)藥遇到的挑戰(zhàn)是嚴(yán)峻的、機遇是相對的。對于中醫(yī)藥科技界來說，更需要考慮和研究如何從根本上去繼承和發(fā)展中醫(yī)藥，才能使其更好地走向世界。
有人指出，許多中藥和中藥材被當(dāng)作補充食品或功能食品在西方應(yīng)用，“而國內(nèi)急功近利的投資者也似乎找到了振興中醫(yī)藥的捷徑，大力鼓吹以植物提取物出口歐美，并希望以此為跳板擠身西方主流藥物市場�！薄暗珱]有理論指導(dǎo)和合理配伍的單一植物提取物注定是不科學(xué)的，也是不可取的。日本的小柴胡湯的曇花一現(xiàn)，轟動國內(nèi)外的馬兜鈴酸事件就是很好的例證�！瘪R兜鈴酸事件后，西方及東南亞部分國家對我國12種含馬兜鈴酸藥材的貿(mào)易禁運，并使得我國中藥材提取物2001年出口大幅下滑，出口金額下降24.37%。比例之大令人震驚，而且其長遠影響還難以估量。有報道稱，我國中醫(yī)藥貿(mào)易逆差自1999年下半年以來，已經(jīng)連續(xù)3年，而且是逆差數(shù)額還在逐年增加，這不得不引起我們的足夠重視。
現(xiàn)代新藥研制費用的急劇增加和藥物的副反應(yīng)的困擾使新藥研發(fā)正在轉(zhuǎn)向從天然藥（包括各國的植物藥和中醫(yī)藥）中尋找有活性的先導(dǎo)化合物，以及試圖能與前沿生物技術(shù)相結(jié)合而尋找出新的活性化合物。但是，隨著時間的推移，有人指出：實踐證明，傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式與前沿生物技術(shù)的結(jié)合步履艱難。業(yè)內(nèi)人士認為，現(xiàn)在所有的企業(yè)對這類新藥都沒有足夠的經(jīng)驗，傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式已是窮途末路，現(xiàn)在大家急于尋找的是一條新的發(fā)展之路。然而新路何在？本文僅就中藥現(xiàn)代研究實驗設(shè)計的創(chuàng)新思路談?wù)剛�人的看法，以供同道參考。
一、中藥現(xiàn)代研究創(chuàng)新思路的必須性
在中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展研究和中藥新藥研發(fā)中，常常被人們提及的一個不容忽視的重要問題就是對中醫(yī)藥進行研究時的指導(dǎo)思想和研究思路，即如何以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)。在很多場合及有關(guān)文章中，大家都言必稱要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，但是，總有一部分研究人員在研究時脫離了中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)；對于中藥新藥的研究開發(fā)，也只是采取跟蹤效仿的思路與方法，沿著西方國家新藥開發(fā)的老路進行，因此，常常出現(xiàn)所謂低水平重復(fù)的情形，沒有也不可能有創(chuàng)新思路和方法。
創(chuàng)新在于思維，而不在于單純跟蹤。科技創(chuàng)新尤其忌諱簡單思維或沒有實驗基礎(chǔ)的跨越式推理。
近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對許多疾病的認識、治療方法以及用藥理論都有了新的進展，其中甚至有的是對舊有觀念的否定。因此，我們過去的跟蹤模式的研究方式和思維方法也必須隨之改變與更新，必須在實驗設(shè)計和思路創(chuàng)新上下功夫，否則很可能陷入低水平重復(fù)，或者步入錯誤的研究方向。
中醫(yī)藥研究思路上的跟蹤效仿式研究設(shè)計，也往往隨著現(xiàn)代科學(xué)和醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，使一些所謂最新研究成果也因其不成熟理論的否定而遭遇否定的命運。當(dāng)我們回過頭來看看這些轟轟烈烈的研究時不禁汗顏，深感有必要對現(xiàn)有的科研思路、實驗設(shè)計進行全面的總結(jié)和反思。尤其在中藥研究中，如何真正運用中醫(yī)藥理論進行指導(dǎo)，實現(xiàn)創(chuàng)新實驗設(shè)計，走自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新研究之路，是我們必須進行認真反思的。
二、從防治心力衰竭藥物的研究看中藥研究改變跟蹤模式進行思路創(chuàng)新的必要性
心力衰竭治療與用藥的發(fā)展進程對我們進行中藥的現(xiàn)代化研究會產(chǎn)生許多有益的啟示。
上世紀(jì)50年代，對心衰主要集中在血流動力學(xué)方面的研究，認為該病的實質(zhì)是血流動力學(xué)障礙，導(dǎo)致代償性心率和心臟前后負荷增加，于是開始合用利尿藥以減輕心臟負荷，提高療效。
上世紀(jì)70年代又增加應(yīng)用血管舒張藥（血管擴張劑）以進一步降低心臟前后負荷，或擴張冠脈增加其流量，提高心肌能量供應(yīng)。以后，又開始使用新型非洋地黃類正性肌力藥物也收到一定效果，但卻未能降低其病死率，而且長期應(yīng)用還可能增加心衰患者心律失常的發(fā)生率、猝死率及遠期死亡率。日前，若干大型的前瞻研究又提出了非洋地黃正性肌力藥能增加患者死亡的證據(jù)。
上世紀(jì)80年代以后，人們逐漸認識到心衰的惡化是由于血流動力學(xué)異常和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂相互作用的結(jié)果。所以，近年治療心衰由過去“強心利尿”為基礎(chǔ)的治療方案轉(zhuǎn)向“阻止神經(jīng)內(nèi)泌和活化因子”的治療。
隨著觀念的改變，心衰的治療用藥經(jīng)過30年的發(fā)展逐漸豐富，在傳統(tǒng)的強心利尿劑的基礎(chǔ)上增加了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑及醛固酮拮抗劑等。而治療慢性心力衰竭的西藥新藥的研發(fā)也隨之改變，即從尋求洋地黃類正性肌力藥、利尿劑到非洋地黃類正性肌力藥，直至如今尋找血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的熱潮中。
如果現(xiàn)在再來回顧一下我國醫(yī)藥界從中醫(yī)藥中發(fā)掘防治心衰的中藥新藥的研究歷史，就不能不引起我們深刻的反省。上世紀(jì)五六十年代，我國在防治心衰的中藥研究中，發(fā)現(xiàn)了不少具有強心苷類作用的正性肌力中藥及其提取物，如黃花夾竹桃、萬年青、羊角拗、鈴蘭、福壽草、葶藶子、北五加皮等；上世紀(jì)70年代，隨著非洋地黃類正性肌力西藥研究熱潮的興起，我國中藥研究中也報道了一些具有這類作用的中藥或其提取物，如具有擬交感作用的附子、川烏、細辛、枳實、青皮及其提取物；具有磷酸二酯酶抑制作用的黃芪、人參等及其提取物。然而，隨著非洋地黃類正性肌力藥可增加心衰患者死亡的臨床事實的發(fā)現(xiàn)，使人們從中藥中開發(fā)研制非苷類正性肌力藥的熱情剛開始不久就熄滅了。從上世紀(jì)80年代起，有不少“中藥研究者”又將希望寄托在從中藥中分離、提取具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑活性的成分上來，以便能研制出對防治心衰可起到有效作用的中藥新藥。但是，由于血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生除了經(jīng)典的途徑外，尚可通過非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶依賴性途徑，即糜蛋白旁路途徑和其他途徑產(chǎn)生，這條途徑不依賴血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，單純用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不能完全阻斷血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑也并非將來對防治慢性心力衰竭能完全起效的唯一藥品。那么，這項研究如何去進行實驗設(shè)計才更符合研究要求呢？
我們再來看一下從中藥中提取所謂有效活性成分(包括有效部分、有效部位、有效單體)的現(xiàn)實情況。
有人對以往這些跟蹤研究模式的研究結(jié)果進行了統(tǒng)計指出，迄今為止，已從各類植物中提取出300余種強心苷，經(jīng)臨床應(yīng)用者僅有20余種，而常用的約3～5種。但是，隨著人們對心衰認識的逐漸加深，為了減少病死率和最大限度的減少毒副反應(yīng)，強心苷的臨床應(yīng)用量越來越少，所以從中藥中提取、分離強心苷的實際應(yīng)用價值到底有多大，值得深思。
那么對防治慢性心力衰竭的中藥新藥研究還要不要根據(jù)西醫(yī)學(xué)的理論更新及治療觀念的改變，亦步亦趨地跟蹤，從分離、提取洋地黃類強心苷轉(zhuǎn)向分離、提取利尿劑、血管舒張劑、非洋地黃類正性肌力藥、β-受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑呢？！
半個多世紀(jì)的中藥研究進程留給我們兩條教訓(xùn)：一是在按西藥研究思路和方法對中藥進行跟蹤式研究時，選用的所謂最新研究成果或最新指標(biāo)一旦被否定，我們的一切研究成果都將付之東流。二是我們一旦走入化學(xué)藥開發(fā)的老路，將會耗費巨額資金，而且從中藥中得到的有效成分(或稱先導(dǎo)化合物)的臨床使用率極低和開發(fā)成功率也極低。
因此筆者認為中藥研究必須走出下面的誤區(qū)：即用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點去認識、分析、解釋中醫(yī)的療效和中醫(yī)藥的治病原理，且在不能恰當(dāng)?shù)赜矛F(xiàn)代醫(yī)學(xué)去解釋它時，就輕易質(zhì)疑甚至否定。這樣，我們才能真正自覺地在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下去進行中醫(yī)藥研究，而再也不會亦步亦趨，妄耗經(jīng)費和時日了。
三、關(guān)于中藥現(xiàn)代研究創(chuàng)新思路的思考
1．中藥現(xiàn)代創(chuàng)新研究的目標(biāo)
中醫(yī)藥學(xué)在治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)（西醫(yī)）認為的一些所謂難治性、疑難性疾�。òㄒ恍┏Ｒ姴『吐圆。┲兴@示出的治療優(yōu)勢，已逐漸被國際醫(yī)藥學(xué)界所重視。這些在西醫(yī)看來沒有什么好辦法的疾病，也確實有被中醫(yī)治愈的。但因為是個案或少數(shù)病例，因此又被一些人認為是偶然的、不可重復(fù)的。其實，疑難疾病本身就是比較罕見、治療比較棘手的疾病。對于這些疾病的治療，只有在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，經(jīng)過富有經(jīng)驗的中醫(yī)師的辨證論治才能得以治愈。所以，我們在對這些疾病進行研究時，也只有在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下去進行實驗設(shè)計和對照分析，才能得到創(chuàng)新成果，而且不至于研究結(jié)果和結(jié)論被他人質(zhì)疑和否定。
2．用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥現(xiàn)代研究的思路創(chuàng)新
中醫(yī)藥理論對人體的生理、病理狀態(tài)與現(xiàn)象都進行了理性的抽象、概括和綜合整理，對于所有能用未治療疾病和對人體生理、病理現(xiàn)象進行調(diào)整并使之恢復(fù)正常的物質(zhì)都稱之為藥物，并對每一種藥物的各種與醫(yī)療有關(guān)的性能與作用，以及它們與正常機體和病態(tài)機體相互之間的互相影響的關(guān)系都進行了概括，并在其后的醫(yī)療實踐中不斷的修改、補充和完善。所以，我們對中醫(yī)藥理論的學(xué)習(xí)和理解必須深刻、全面和正確，才能正確、合理和靈活地應(yīng)用它去指導(dǎo)醫(yī)療實踐、臨床研究乃至醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的研究。
對于中醫(yī)藥理論中涉及的名詞術(shù)語概念，應(yīng)該明確它是中醫(yī)藥理論用來“反映對象的本質(zhì)屬性的思維形式”，而不應(yīng)該機械、唯心、片面、局部地去理解。這樣才能正確認識和了解中醫(yī)藥理論、應(yīng)用中醫(yī)藥理論。
所以在對某種疾病進行中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的研究時，就不能只了解其內(nèi)、外致病因素，而且還要了解在這些致病因素作用于不同機體或不同組織時所引起的各種不同反應(yīng)，并了解這些不同反應(yīng)的細胞、分子、酶、信息因子等的變化及對組織、器官及相關(guān)臟器、器官的影響和變化，進而尋找出極富針對性的治療措施(包括相應(yīng)的中藥、方劑等)，這才是真正在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的研究。而那些試圖用現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)有的、或剛剛引進的(甚至是不成熟或不完全公認的)觀點去驗證、說明、評判中醫(yī)藥理論是否正確、是否科學(xué)的所謂研究，可能不會有什么新的創(chuàng)建和成效。這是一個思路和方法問題。
現(xiàn)在有些中醫(yī)藥研究者不了解中醫(yī)藥理論中這些學(xué)術(shù)名詞和術(shù)語的本來含義及指導(dǎo)臨床辨證論治的指導(dǎo)意義，而是刻意要去尋求這些術(shù)語概念的“物質(zhì)基礎(chǔ)”，并簡單地認為在人體中一定能找到一種“物質(zhì)”，并且能相應(yīng)地找到它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能團，以至于這么多的關(guān)于“寒熱”、“虛實”、 “陰陽”等概念的研究都只是摸到一些皮毛，正像有人比喻的是在進行“瞎子摸象”式的研究，誰也說明不了大象的真正全貌，更說明不了“大象”這個概念。如有人把cAMP和cGMP說成是“陰陽”的物質(zhì)基礎(chǔ)，實質(zhì)上只是說明了陰陽概念中的百分之一甚或萬分之一，因為“陰陽者，數(shù)之可十，推之可百，數(shù)之可千，推之可萬。萬之大，不可勝數(shù)，然其要一也。”(《素問·陰陽離合論》)再如對“寒熱”、“虛實”、 “扶正祛邪”、“活血化瘀”、“升降”、“歸經(jīng)”等等的研究也是如此，都失之于泛泛，所以各項研究成果都不能達到真正的實驗?zāi)康亩粡V泛認可。再加之現(xiàn)代科學(xué)如生理學(xué)、病理學(xué)等學(xué)科中還有很多尚未被發(fā)現(xiàn)的事實，也阻礙了這些研究的進一步深入。
從思路、方法上看，現(xiàn)代的中藥研究模式，都是對現(xiàn)在一些成熟或不成熟方法和結(jié)論的跟蹤和引進，所以都沒有什么有起色的成果。這就需要我們改變思維方法，進行創(chuàng)新思維模式的研究，這樣才能有所突破。
因此，對中醫(yī)藥的研究，不能再重復(fù)過去跟蹤式的模式，而是應(yīng)該在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)新思路，要運用中醫(yī)藥理論去深入分析人體的生理、病理現(xiàn)象以及藥物對它們的作用和影響，還要研究人體對藥物的作用和影響。如某中藥對某疾病的療效及機理研究，應(yīng)針對其在某個不同階段的某個環(huán)節(jié)，進行多學(xué)科技術(shù)的多指標(biāo)及指標(biāo)之間相互關(guān)系的綜合研究。有創(chuàng)新思路、創(chuàng)新方法，才能有所進步、有所突破。
3．注意結(jié)合和引進最新生命科學(xué)研究的新進展、新技術(shù)
基因工程技術(shù)的誕生，至今僅有較短的歷史，但其發(fā)展異常迅速，而且其基本科學(xué)原理和技術(shù)、方法，都己被相關(guān)學(xué)科廣泛應(yīng)用，并取得了許多可喜成果。基因工程技術(shù)已成為當(dāng)前醫(yī)藥界研究領(lǐng)域新技術(shù)的重要組成部分。基因與人類疾病的關(guān)系及基因?qū)膊〉闹委熥饔�，也已成為目前醫(yī)藥學(xué)界特別關(guān)注的中心問題。
隨著基因與人體疾病關(guān)系研究的深入進展，基因的多態(tài)性和基因表達調(diào)控因素的復(fù)雜性已被人們漸漸理解和認識。在醫(yī)藥研究中，基因工程技術(shù)也將逐步被合理地應(yīng)用和科學(xué)地解釋。在中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中，基因工程技術(shù)的引進和應(yīng)用，也應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下運用創(chuàng)新思路去進行科學(xué)的實驗設(shè)計，這樣，才能得出真正正確的結(jié)果。
所以，在對各種疾病的病因、病機進行研究以及對中藥的臨床應(yīng)用進行研究時，就必須結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)(包括現(xiàn)代生命科學(xué)、基因組學(xué)、信息學(xué)、系統(tǒng)論等學(xué)科)研究的新進展，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下去進行分析、研究，然后針對所研究疾病的各個不同階段的具體情況，作出富有創(chuàng)新性的符合中醫(yī)藥理論和實踐的實驗研究設(shè)計，才能有創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)，才能達到我們研究的目的。 |
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